一种邻氯苯甘氨酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种邻氯苯甘氨酸的制备方法，包括以下步骤：将邻氯苯甲醛、碳酸氢铵和氰化钠水溶液混合，然后加入水和醇类试剂的混合溶剂，搅拌溶解后进行保温反应，反应结束后，先酸化、再减压蒸馏脱除醇类溶剂，经过滤、洗涤、重结晶后得到邻氯苯海因；将所得邻氯苯海因和碱性试剂混合，搅拌升温进行水解反应，反应结束后降至室温，经酸化、过滤、洗涤、干燥，即得所述邻氯苯甘氨酸。本发明专利技术在原有工艺路线的基础上，优化了工艺参数，减少了副反应的发生，提高了整体的反应效率。该制备方法简单可行，产物的收率和化学纯度均较高，整个工艺过程绿色环保，原子经济性高，有利于进行大规模地工业化生产。生产。

【技术实现步骤摘要】
一种邻氯苯甘氨酸的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，更具体的说是涉及一种氯吡格雷药物中间体邻氯苯甘氨酸的制备方法。

技术介绍

[0002]氯吡格雷是20世纪80年代由法国公司赛诺菲研制的，其化学结构中有噻吩吡啶环，该类化合物对于血小板具有高度的抑制聚集的活性，是血小板聚集的抑制剂。在临床上被用于治疗和预防动脉粥样硬化、脑梗、心梗等动静脉血栓以及急性冠脉综合征等。邻氯苯甘氨酸是氯吡格雷合成过程中的重要中间体，其品质的好坏和生产成本的高低直接影响着下游药物的质量和竞争力。
[0003]专利CN101058547A中介绍了一种氯吡格雷中间体邻氯苯甘氨酸的制备方法，以邻氯苯甲醛为主要原料，经氰化、水解、脱色、中和、结晶后得到目标产物。该制备方法以邻氯苯甲醛计，其收率可达到65％以上。
[0004]专利CN105237421A中公开了一种邻氯苯甘氨酸的脱色工艺，仍然是先经氰化、水解后，加入双氧水取代活性炭对产物进行脱色处理，然后抽滤、烘干后得到目标产物。该工艺路线的产品总收率可达到72％以上，纯度99.0％以上。
[0005]专利CN109721502A中提供了一种邻氯苯甘氨酸的制备方法，其步骤为：先将水、氰化盐溶液与邻氯苯甲醛混合，在相转移催化剂的作用下进行亲核加成反应，得到包括2
‑
氯
‑
α
‑
羟基苯乙腈的亲核加成反应液；再将该反应液和碳酸盐混合进行布赫雷尔
‑
伯格反应，得到包括邻氯苯海因的布赫雷尔
‑
伯格反应液；最后进行碱水解、脱色和酸化，得到产物邻氯苯甘氨酸。该制备方法的产品收率可达到70％，纯度大于99.0％。
[0006]这三篇专利中介绍的方法类似，均是以邻氯苯甲醛为原料，与氰化盐、碳酸盐反应后，再经水解、脱色、中和等后处理步骤得到产物邻氯苯甘氨酸。研究发现，该工艺过程中有红色油状物形成，它影响产品收率的同时还会使产品发黄，因此需要进行脱色处理。在论文《新型吡咯类农药溴虫腈的合成研究》(穆金霞，浙江工业大学，硕士学位论文)合成对氯苯甘氨酸中，同样发现了类似的红色油状物，这是反应过程中生成的中间体α
‑
氨基腈发生副反应导致的，其反应机理如下式：
[0007][0008]因此，迫切需要寻找一种新的邻氯苯甘氨酸的制备方法，减少或是避免过程中该类副反应的发生，从根本上解决产物收率低，颜色深的问题，如何研究出一种简单可行、收率高、成本低、适宜大规模工业化生产的邻氯苯甘氨酸的制备方法是本领域技术人员亟需解决的问题。

技术实现思路

[0009]有鉴于此，本专利技术提供了一种简单可行、收率高、成本低、适宜大规模工业化生产的邻氯苯甘氨酸的制备方法。
[0010]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0011]一种邻氯苯甘氨酸的制备方法，包括以下步骤：
[0012]1)将邻氯苯甲醛、碳酸氢铵和氰化钠混合，然后加入水和醇类试剂的混合溶剂，搅拌溶解后进行保温反应，反应结束后，先酸化、再减压蒸馏脱除醇类溶剂，经过滤、洗涤、重结晶后得到邻氯苯海因；
[0013]2)将所得邻氯苯海因和碱性试剂混合，搅拌升温进行水解反应，反应结束后降至室温，经酸化、过滤、洗涤、干燥，即得所述邻氯苯甘氨酸。
[0014]本专利技术反应式如下：
[0015][0016]进一步，所述步骤1)中，邻氯苯甲醛、氰化钠、碳酸氢铵的摩尔比为1:(1.0
‑
1.5):(2.0
‑
5.0)。
[0017]采用上述进一步的有益效果是：本专利技术限定的最佳的物料配比可以提高反应的原子经济性，在保证反应高效进行的前提下，可将主原料邻氯苯甲醛反应完全，最大程度地利用各原料。
[0018]进一步，所述步骤1)中，醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、辛醇中的一种或几种的混合，邻氯苯甲醛与混合溶剂的重量比为1:(5.0
‑
10.0)，混合溶剂中水与醇类试剂的重量比为(1
‑
3):1。
[0019]采用上述进一步的有益效果是：本专利技术提出的醇类和水作为混合溶剂进行使用，可以同时溶解三种原料：邻氯苯甲醛、氰化钠和碳酸氢铵，得到均相反应液，避免了相转移催化剂的使用，使反应得以高效进行。
[0020]进一步，所述步骤1)中，保温反应温度为20
‑
40℃，保温反应时间为12
‑
48h。
[0021]采用上述进一步的有益效果是：本专利技术限定的最佳的反应温度可以避免前面提到的产生红色油状物的副反应的发生，提高主反应的选择性和产品的收率。反应温度越高，副反应越多；而反应温度过低，则反应不发生。
[0022]进一步，所述步骤1)中，重结晶所用溶剂为甲醇或乙醇，重结晶具体步骤为：将过滤后
[0023]的滤饼先用去离子水洗涤后，加入到重结晶溶剂中，加热溶解，热过滤出不溶杂质，然后减压蒸馏出溶剂得到类白色结晶固体即为邻氯苯海因。
[0024]采用上述进一步的有益效果是：本专利技术提出的先将中间产物邻氯苯海因进行重结晶提纯，可以有效地将第一步反应产生的杂质进行分离，有利于提高第二步反应的效率和选择性。因为第一步反应产生的杂质进入第二步反应后会进一步引发其他副反应，影响主反应的效率，降低产品收率。
[0025]进一步，所述步骤2)中，碱性试剂为质量百分数为30
‑
50％的氢氧化钠溶液或氢氧
化钾溶液，邻氯苯海因与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1:(1
‑
3)。
[0026]采用上述进一步的有益效果是：本专利技术限定的碱性试剂的用量和浓度，可以有效地保证水解反应的高效进行，减少副反应的发生。碱性试剂的用量过低，则水解反应不完全；浓度越高，则无法充分溶解原料和产物，同样影响反应的进行。
[0027]进一步，所述步骤2)中，水解反应温度为120
‑
150℃，水解反应时间为4
‑
8h。
[0028]采用上述进一步的有益效果是：本专利技术限定的最佳的水解反应温度可以保证水解反应的高效进行的同时，减少副反应的发生。
[0029]进一步，所述步骤1)和步骤2)中，酸化为调节反应液pH＝5.5
‑
6.5，调节反应液pH所用试剂为10
‑
30％稀硫酸或盐酸溶液。
[0030]采用上述进一步的有益效果是：本专利技术提供的第一步反应结束后先用酸性试剂调节反应液的pH值为弱酸性，一方面起到终止反应的作用，另一方面有利于避免后处理过程中强碱性环境引起的副反应。第二步反应结束后用酸性试剂调节反应液的pH值为弱酸性，是为了将水解反应生成的邻氯苯甘氨酸钠盐或钾盐置换成邻氯苯甘氨酸。
[0031]进一步，所述步骤2)中，干燥为放入烘箱中110
‑
120℃干燥至恒重。
[0032]采用上述进一步的有益效果是：本专利技术限定本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种邻氯苯甘氨酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将邻氯苯甲醛、碳酸氢铵和氰化钠混合，然后加入水和醇类试剂的混合溶剂，搅拌溶解后进行保温反应，反应结束后，先酸化、再减压蒸馏脱除醇类溶剂，经过滤、洗涤、重结晶后得到邻氯苯海因；2)将所得邻氯苯海因和碱性试剂混合，搅拌升温进行水解反应，反应结束后降至室温，经酸化、过滤、洗涤、干燥，即得所述邻氯苯甘氨酸。2.根据权利要求1所述的一种邻氯苯甘氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，邻氯苯甲醛、氰化钠、碳酸氢铵的摩尔比为1:(1.0
‑
1.5):(2.0
‑
5.0)。3.根据权利要求1所述的一种邻氯苯甘氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，混合溶剂中的醇类试剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、辛醇中的一种或几种的混合，邻氯苯甲醛与混合溶剂的重量比为1:(5.0
‑
10.0)，混合溶剂中水与醇类试剂的重量比为(1
‑
3):1。4.根据权利要求1所述的一种邻氯苯甘氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，保温反应温度为20
‑
40℃，保温反应时间为12
‑
48h。5.根据权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：周怡，胡成楠，李昊，
申请(专利权)人：抚顺顺能化工有限公司，
类型：发明
国别省市：