一种具有MRI增强及造影效果的铁-左旋多巴或其酯的配合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种具有MRI增强及造影效果的铁

【技术实现步骤摘要】
一种具有MRI增强及造影效果的铁
‑
左旋多巴或其酯的配合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于磁共振成像领域，具体涉及一种具有MRI增强及造影效果的铁
‑
左旋多巴或其酯的配合物及其制备方法，以及制备固体脂质纳米粒并将其作为注射剂或者灌肠剂应用于MRI增强与造影中。

技术介绍

[0002]磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，简称MRI)是利用核磁共振原理外加高频梯度磁场检测体内发射出的电磁波，据此可以绘制物体内部的结构图像。由于其具有无创性、实时监测以及能提供高分辨率的软组织信息和三维结构成像等优势，是当代最先进的临床医学检查技术之一(Nat.Rev.Neurosci.2007,8,700
‑
711)。
[0003]MRI对比剂的原理为改变组织内质子的磁场环境，从而影响组织内质子的弛豫时间，实现局部组织的信号有明显变化的效果，从而达到对特定器官、组织进行表征的目的。目前普遍采用的造影剂多为顺磁性、超顺磁性或铁磁性物质。其中应用最为广泛的就是各类钆配合物，比如(Gd
‑
DTPA)，DTPA)，(Gd
‑
DTPA
‑
BMA)，(Gd
‑
BOPTA)，欧得麦(Gd
‑
DTPA
‑
BMEA)，(Gd
‑
DOTA)，(Gd
‑
HP
‑
DO3A)，(Gd
‑/>DO3A
‑
butrol)等等。它们普遍有较高的r1弛豫度，虽然与游离的钆离子相比这些配合物的毒性较低，但是对于肾功能不全的患者来说，使用Gd
‑
DTPA可能会造成关节固定和挛缩，甚至引起致死性肾源性系统纤维化。并且钆可长期在脑部蓄积，对神经系统有潜在的长期风险。
[0004]Fe
3+
配合物同样也能作为高效的MRI对比剂。Fe
3+
带有5个未成对电子，具有良好的T1增强效果。而且Fe
3+
的生物相容性远高于钆离子。通常情况下，Fe
3+
配合物具有良好的稳定性，甚至优于钆配合物。目前已经有部分论文及专利提到了以铁为核心离子制备的MRI对比剂。比如说，申请公布号为CN 110496231A的中国专利文献中公开了一种含有聚多巴氨基酸螯合三价铁离子的两亲性聚合物纳米胶束及其应用，该两亲性聚合物纳米胶束以可生物降解的聚多巴氨基酸嵌段侧链的儿茶酚结构来螯合三价铁离子，以该胶束作为Fe
3+
磁共振T1成像对比剂，可以避免传统钆试剂造成的毒副作用，且其纵向弛豫率(r1)为5.6mM
‑1s
‑1，小鼠体内循环时间可达150min，而且成像效果明显，综合性能远高于商用钆对比剂，具有良好的应用前景。
[0005]但该两亲性聚合物纳米胶束的合成过程较为复杂，且难以调控胶束的尺寸，加之粒子表面需要一个较厚的亲水层，难于进行亲油性修饰，也不能用于结直肠癌早期筛查等较为重要的影像检查领域。
[0006]固体脂质纳米粒(Solid Lipid Nanoparticle,SLN)是一种纳米尺寸的药物载体粒子，一般由脂质、表面活性剂与药物按照一定比例组成。与其它纳米粒子体系相比，SLN作为药物载体有以下优点：没有生物毒性，物理稳定性好，可以通过调节粒径、表面活性等手
段控制药物的靶向释放，可以提升药物的稳定性，亲水、亲油药物都可封装，易于大规模制造，可灭菌处理等等。另外，SLN溶液的剂型也更为丰富，除注射剂外，还可用作外敷剂，透皮药物，灌肠剂等使用更为简便、安全的剂型。

技术实现思路

[0007]本专利技术针对现有技术中存在的问题，公开了一种具有MRI增强及造影效果的铁
‑
左旋多巴或其酯的配合物，该铁
‑
左旋多巴或其酯的配合物具有明确的分子结构及作用机理，可制备成多种剂型，包括直接的注射剂以及固体脂质纳米粒，这两种造影剂均为高安全性，可以多种方式给药的MRI对比剂。进一步制备的固体脂质纳米粒具有可调节的尺寸，与小分子配合物一起可用于多种场合。固体脂质纳米粒的亲油结构易于附着于肠壁，从而特别适用于结直肠癌的MRI早期筛查。
[0008]具体技术方案如下：
[0009]一种具有MRI增强及造影效果的铁
‑
左旋多巴或其酯的配合物，由Fe
3+
与1～3个左旋多巴或其酯类配体通过配位键结合；
[0010]所述左旋多巴或其酯类配体的结构通式如下式(Ⅰ)所示：
[0011][0012]式中，R选自H、C1～C20的直链或支链、饱和或不饱和的脂肪族或者芳香族烃基；
[0013]n选自1～3，H
n
X选自氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、连二硫酸、磷酸、硼酸、氯酸、高氯酸、溴酸或碘酸；
[0014]所述左旋多巴或其酯类配体选自上述结构通式中的一种或者多种的混合物。
[0015]所述左旋多巴或其酯类配体的结构通式中，H
n
X为市售配体的常见组分，生产过程中无需去除。
[0016]本专利技术公开的铁
‑
左旋多巴或其酯的配合物，核心为儿茶酚与铁的配合部分，用于产生造影效果，随着配位数的增加，配合物的MRI增强及造影效果也随之增加；氨基及其盐的部分，用于提升配体及配合物在水中的溶解度，酸或者酯的部分用于稳定整体结构，避免氧化与交联。
[0017]当R选自H时，即为左旋多巴；当R不为H时，即为左旋多巴的酯。具体的R的种类对于配体的溶解性，对应的配合物、SLN的制备，及其MRI增强及造影效果并无明显影响。
[0018]优选的：
[0019]R选自H、甲基、乙基、丙基或苄基；
[0020]H
n
X选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸。
[0021]进一步优选：
[0022]所述左旋多巴或其酯类配体的结构式分别如下式(
Ⅰ‑
1)～(
Ⅰ‑
6)：
[0023][0024]优选的：
[0025]所述铁
‑
左旋多巴或其酯的配合物的结构通式如下式(
Ⅱ‑
1)～(
Ⅱ‑
3)所示：
[0026][0027][0028]式中，R选自H、甲基、乙基、丙基或苄基；
[0029]所述铁
‑
左旋多巴或其酯的配合物选自上述结构通式中的一种或者多种的混合物。
[0030]进一步优选，所述Fe
3+
与左旋多巴或其酯类配体的比例为1:3，即上式(
Ⅱ‑
1)。
[0031]再优选，所述铁
‑
左旋多巴或其酯的配合物的结构式分别如下式(
Ⅱ‑1‑
1)～(
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有MRI增强及造影效果的铁
‑
左旋多巴或其酯的配合物，其特征在于，由Fe
3+
与1～3个左旋多巴或其酯类配体通过配位键结合；所述左旋多巴或其酯类配体的结构通式如下式(Ⅰ)所示：式中，R选自H、C1～C20的直链或支链、饱和或不饱和的脂肪族或者芳香族烃基；n选自1～3，H
n
X选自氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、连二硫酸、磷酸、硼酸、氯酸、高氯酸、溴酸或碘酸；所述左旋多巴或其酯类配体选自上述结构通式中的一种或者多种的混合物。2.根据权利要求1所述的具有MRI增强及造影效果的铁
‑
左旋多巴或其酯的配合物，其特征在于，H
n
X选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸。3.根据权利要求1所述的具有MRI增强及造影效果的铁
‑
左旋多巴或其酯的配合物，其特征在于，所述铁
‑
左旋多巴或其酯的配合物的结构通式如下式(
Ⅱ‑
1)～(
Ⅱ‑
3)所示：
式中，R选自H、甲基、乙基、丙基或苄基；所述铁
‑
左旋多巴或其酯的配合物选自上述结构通式中的一种或者多种的混合物。4.根据权利要求3所述的具有MRI增强及造影效果的铁
‑
左旋多巴或其酯的配合物，其特征在于，所述铁
‑
左旋多巴或其酯的配合物的结构通式如上式(
Ⅱ‑
1)。5.一种根据权利要求1～4任一项所述的具有MRI增强及造影效果的铁
‑
左旋多巴或其酯的配合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在冷却浴条件下，将左旋多巴或其酯类配体的水溶液、碱性水溶液以及Fe
3+
水溶液混合，搅拌、冻干后得到所述铁
‑
左旋多巴...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙继红，王思棋，王辉阳，凌君，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：