一种C制造技术

本发明专利技术提供一种C

【技术实现步骤摘要】
一种C
(sp3)
‑
C
(sp2)
键的构建方法与
β
‑
芳基氨基酸的制备方法


[0001]本专利技术涉及化学键的构建及应用，尤其涉及一种C
(sp3)
‑
C
(sp2)
键的构建方法及β
‑
芳基氨基酸的合成方法，属于化学物质合成


技术介绍

[0002]理论上，氨基酸β
‑
C
(sp3)
‑
H活化芳基化反应是构建C
(sp3)
‑
C
(sp2)
键的一种直接高效的方法，从而可用于合成各种各样的β
‑
芳基氨基酸，包括非天然β
‑
芳基氨基酸。目前氨基酸β
‑
C
(sp3)
‑
H芳基化反应所用的芳基化试剂仅限于高活性的芳基碘。对于酚类化合物，由于C
(sp2)
‑
O键的键能较高，反应活性低，尚未见有酚作为芳基化试剂构建C
(sp3)
‑
C
(sp2)
键的报道。此外，已报道的氨基酸β
‑
C
(sp3)
‑
H活化芳基化反应体系复杂，步骤繁琐，例如需要引入导向基、加入过量的贵金属银，并对氨基酸实施保护等。从而限制了氨基酸β
‑
C
(sp3)
‑
H活化芳基化反应的广泛应用。<br/>[0003]酚类化合物广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物中，如黄酮类化合物、甾体类化合物、香豆素等。氨基酸和肽是构成生物体蛋白质的基本单元结构，具有信号传导的功能，在生物体内发挥着极为重要的生理功能。在新药研发领域，将活性分子与氨基酸和肽通过拼合原理设计新的化合物，可以提高其生物活性、生物相容性，增强对靶点的选择性，改善药物吸收分布，是新药设计的一种重要途径。传统的拼接方法是将氨基酸或肽与酚类化合物通过酯键形成新的化合物。通过氨基酸β
‑
C
(sp3)
‑
H活化芳基化将酚类化合物与氨基酸形成稳定的C
‑
C键进行拼合，减缓在体内降解，将为酚类活性分子的氨基酸化或肽化提供一种全新的方法，为新药的设计合成提供一种新的途径和选择。
[0004]鉴于C
(sp3)
‑
H较难活化，而C
(sp2)
‑
O键又异常稳定，企图以酚为芳基化试剂在氨基酸β
‑
C
(sp3)
上直接发生芳基化反应构建C
(sp3)
‑
C
(sp2)
键具有非常大的挑战。本专利技术提供了一种有效的方法实现该化学转化过程。

技术实现思路

[0005]针对上述问题，本专利技术提供一种C
(sp3)
‑
C
(sp2)
键的构建方法用于β
‑
芳基氨基酸的制备，以酚的磺酸酯为芳基化试剂，于双金属催化剂催化条件下在不活泼的氨基酸β
‑
C
(sp3)
实现芳基化反应，在构建C
(sp3)
‑
C
(sp2)
键的同时，选择性地手性合成β
‑
芳基氨基酸，为新药的设计合成提供一种新的途径和选择。
[0006]为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：
[0007]一种C
(sp3)
‑
C
(sp2)
键的构建方法，所述构建方法是将氨基酸β
‑
C
(sp3)
与酚羟基所在的环碳C
(sp2)
直接偶联构建C
‑
C键。
[0008]进一步的，所述氨基酸为L构型或D构型中的任一种或两种的消旋体混合物，所述酚羟基对应的酚包括苯酚、取代苯酚、萘酚、取代萘酚、多稠环酚类、黄酮类或甾体类中的任一种。
[0009]进一步的，构建方法包括如下步骤，氨基酸与配体L1、二价镍盐先反应形成镍(Ⅱ)
氨基酸络合物，镍(Ⅱ)氨基酸络合物再在钯催化剂催化下与酚的磺酸酯于非质子极性溶剂中完成氨基酸β
‑
C
(sp3)
‑
H芳基化反应，即完成C
(sp3)
‑
C
(sp2)
键的构建，反应式如下：
[0010][0011]进一步的，所述镍(Ⅱ)氨基酸络合物是通过如下步骤得到的，取氨基酸、配体L1、二价镍盐和碱Ⅰ以摩尔比为1:1
‑
1.5:1
‑
1.3:4
‑
5.8，在溶剂中升温反应1.5
‑
5小时，经重结晶得到镍(Ⅱ)氨基酸络合物，反应式如下：
[0012][0013]所述二价镍盐包括氯化镍、硫酸镍、溴化镍中的任一种；所述碱Ⅰ包括磷酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠中的任一种；所述溶剂包括二甲亚砜、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、1,3
‑
二甲基
‑2‑
咪唑啉酮、N
‑
甲基吡咯烷酮、乙醇、四氢呋喃；
[0014]所述配体L1包括如下任意一种：
[0015][0016]进一步的，反应式中取代基R1包括三氟甲基、2
‑
三氟甲基苯基、3
‑
三氟甲基苯基、4
‑
三氟甲基苯基、3,5
‑
二三氟甲基苯基、邻硝基苯基、对硝基苯基中的任一种。
[0017]进一步的，所述氨基酸β
‑
C
(sp3)
‑
H芳基化反应包括如下步骤：将镍(Ⅱ)氨基酸络合物、碱Ⅱ和酚的磺酸酯加入到非质子极性溶剂中，在钯/配体L2催化下，升温反应，反应后的反应液冷却至室温，加入预定量的水、有机溶剂，经萃取、干燥、浓缩得到粗品，柱层析得到β
‑
芳基化产物；
[0018]所述钯催化剂包括二价钯和零价钯，其中二价钯盐包括：PdCl2、Pd(OAc)2、PdBr2中的任一种，零价钯包括纳米Pd、Pd/C、Pd/RGO、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3CHCl3、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(PPh3)4中的任一种；所述碱Ⅱ包括磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾中的任一种；所述非质子极性溶剂包括二甲亚砜、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、1,3
‑
二甲基
‑2‑
咪唑啉酮、N
‑
甲基吡咯烷酮中的任一种；所述配体L2包括如下任一种:
[0019][0020]所述酚的磺酸酯的加入量为1.5
‑
3eq，二价钯盐的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种C
(sp3)
‑
C
(sp2)
键的构建方法，其特征在于：所述构建方法是将氨基酸β
‑
C
(sp3)
与酚羟基所在的环碳C
(sp2)
直接偶联构建C
‑
C键。2.根据权利要求1所述的一种C
(sp3)
‑
C
(sp2)
键的构建方法，其特征在于：所述氨基酸为L构型或D构型中的任一种或两种的消旋体混合物，所述酚羟基对应的酚包括苯酚、取代苯酚、萘酚、取代萘酚、多稠环酚类、黄酮类或甾体类中的任一种。3.根据权利要求1或2所述的一种C
(sp3)
‑
C
(sp2)
键的构建方法，其特征在于：构建方法包括如下步骤，氨基酸与配体L1、二价镍盐先反应形成镍(Ⅱ)氨基酸络合物，镍(Ⅱ)氨基酸络合物再在钯催化剂催化下与酚的磺酸酯于非质子极性溶剂中完成氨基酸β
‑
C
(sp3)
‑
H芳基化反应，即完成C
(sp3)
‑
C
(sp2)
键的构建，反应式如下：4.根据权利要求3所述的一种C
(sp3)
‑
C
(sp2)
键的构建方法，其特征在于：所述镍(Ⅱ)氨基酸络合物是通过如下步骤得到的，取氨基酸、配体L1、二价镍盐和碱Ⅰ以摩尔比为1:1
‑
1.5:1
‑
1.3:4
‑
5.8，在溶剂中升温反应1.5
‑
5小时，经重结晶得到镍(Ⅱ)氨基酸络合物，反应式如下：所述二价镍盐包括氯化镍、硫酸镍、溴化镍中的任一种；所述碱Ⅰ包括磷酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠中的任一种；所述溶剂包括二甲亚砜、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、1,3
‑
二甲基
‑2‑
咪唑啉酮、N
‑
甲基吡咯烷酮、乙醇、四氢呋喃；所述配体L1包括如下任意一种：5.根据权利要求3所述的一种C
(sp3)
‑
C
(sp2)
键的构建方法，其特征在于：反应式中取代基R1包括三氟甲基、2
‑
三氟甲基苯基、3
‑
三氟甲基苯基、4
‑
三氟甲基苯基、3,5
‑
二三氟甲基苯基、邻硝基苯基、对硝基苯基中的任一种。6.根据权利要求3所述的一种C
(sp3)
‑
C
(sp2)
键的构建方法，其特征在于：所述氨基酸β
‑
C
(sp3)
‑
H芳基化反应包括如下步骤：将镍(Ⅱ)氨基酸络合物、碱Ⅱ和酚的磺酸酯加入到非质
子极性溶剂中，在钯/配体L2催化下，升温反应，反应后的反应液冷却至室温，加入预定量的水、有机溶剂，经萃取、干燥、浓缩得到粗品，柱层析得到β
‑
芳基化产物；所述钯催化剂包括二价钯和零价钯，其中二价钯盐包括：PdCl2、Pd(OAc)2、PdBr2中的任一种，零价钯包括纳米Pd、Pd/C、Pd/RGO、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3CHCl3、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(PPh3)4中的任一种；所述碱Ⅱ包括磷...

【专利技术属性】
技术研发人员：范士明，刘守信，李星驰，田霞，黄净，李敖齐，
申请(专利权)人：河北科技大学，
类型：发明
国别省市：