一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法技术

本发明专利技术涉及一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法。现有的制备方法虽然工艺较为成熟，但是采用剧毒品

【技术实现步骤摘要】
一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法


[0001]本专利技术涉及一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法。

技术介绍

[0002]D,L
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苯甘氨酸是合成左旋苯甘氨酸的前步中间体，其经手性拆分后得到左旋苯甘氨酸。左旋苯甘氨酸作为合成半合成青霉素和头孢菌素的关键中间体，主要应用于制造氨苄青霉素、氧哌嗪青霉素、头孢氨苄、头孢拉定等抗生素系列药物产品。
[0003]现有报道的D,L
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苯甘氨酸合成普遍都以苯甲醛为起始原料，与氰化钠和碳酸氢铵发生Bucherer
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Bergs反应。该反应虽然工艺较为成熟，但是采用剧毒品
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氰化钠，反应过程控制要求较高，生产使用过程中存在较大的安全风险与隐患。

技术实现思路

[0004]本专利技术针对现有技术存在的缺点，提供一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法，工艺路线简单，收率较高，且相对安全。
[0005]为此，本专利技术采取如下的技术方案：一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法，其特征在于以苯乙酮为起始原料，首先在水做溶剂条件下，保持酸性下滴加入亚硝酸钠溶液发生氧化反应，得到苯酮酸中间体，中间体经溶剂萃取后，通入氨气至pH＝1后得到亚胺中间体；最后将亚胺中间体不经分离放入加氢釜中，经催化加氢进行还原反应得到D,L
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苯甘氨酸。
[0006]作为优选，所述氧化反应的温度为50～60℃，所述氧化反应的反应时间为2小时。
[0007]作为优选，所述的苯乙酮与38％浓度的亚硝酸钠溶液的质量比为1:3。
[0008]作为优选，所述的氧化反应完毕后加入少量液碱调节pH＝3后保持45～50℃下赶氮1h，最后降温至20～25℃。
[0009]作为优选，通入氨气的温度控制在0～10℃。
[0010]作为优选，所述还原反应中氨气通入完毕后，加入正丁醇，萃取两次，分层；合并上层有机相，加入水进行水洗、分层，水洗后的有机相中直接转入加氢釜中。
[0011]作为优选，所述还原反应中的催化剂为钯碳催化剂。
[0012]作为优选，所述还原反应中加入0.5～1g钯碳催化剂，再通入0.2MPa氢气置换3次。
[0013]作为优选，通入氢气置换时控制温度15～20℃，保持釜内压力为0.2～0.5MPa，搅拌反应直至釜中氢气压力不再变化后停止。
[0014]作为优选，所述搅拌反应直至釜中氢气压力不再变化后停止，反应为5～10h。
[0015]本专利技术的合成方法主要是避免了使用过去常用的剧毒品
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氰化钠，安全系数明显得到提高。主要采用廉价原料
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苯乙酮为起始原料，先经甲基氧化得到苯酮酸中间体，中间体再经氨化、催化还原得到外消旋苯甘氨酸产物。本专利技术的工艺路线简单，收率较高，各原材料成本较低，因此整体生产成本也具有较好的竞争性。
具体实施方式
[0016]下面结合对本专利技术的实施例与一些对照例进一步详细描述。
[0017]本专利技术的实施例：
[0018]第一步：氧化反应：2000ml四口烧瓶中加入(163g,1.36mol)苯乙酮、204g工业盐酸和150g水，升温至50～60℃，并保持该温度下滴加入配制好的492g亚硝酸钠溶液(38％)，滴加完毕后保持50～60℃下继续反应2h。反应完毕后加入少量液碱调节pH＝3左右后保持45～50℃左右下赶氮1h，最后降温至20～25℃。
[0019]第二步：亚胺合成：降温完毕后，向反应体系中加入盐酸调节pH＝0.5，控制反应温度3～5℃下通入氨气，直至终点pH＝2.0～2.5。
[0020]第三步：还原反应：氨气通入完毕后，加入正丁醇500g*2，萃取两次，分层；合并上层有机相，加入50g水水洗、分层。水洗后的有机相中直接转入加氢釜中，加入0.5～1g钯碳催化剂，再通入0.2MPa氢气置换3次。控制温度15～20℃，保持釜内压力为0.2～0.5MPa，搅拌反应直至釜中氢气压力不再变化后停止，反应约5～10h。
[0021]第四步：提纯工序：加氢完毕后，反应液过滤出催化剂来套用，而滤液中加入500g水，再加入(179g,1.34mol)液碱(30％)，搅拌30分钟，分层，上层有机相用来套用。下层水相中缓慢滴加入配置好的硫酸溶液(50％)，直至pH＝6.0～6.5后停止。抽滤，滤饼加少量水漂洗、烘干，得到(175.0g,1.16mol)D,L
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苯甘氨酸产物，摩尔收率85.3％。
[0022]对照例：整体参考实施例中的各实验条件，对其中相关条件进行调整研究，完整研究结果如下：
[0023]对照例1：第一步氧化反应中，调整亚硝酸溶液(38％)用量为443g，其它操作条件不变，最终得到162.7g D,L
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苯甘氨酸产物，摩尔收率79.3％；
[0024]对照例2：第一步氧化反应中，调整亚硝酸溶液(38％)用量为488g，其它操作条件不变，最终得到169.0g D,L
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苯甘氨酸产物，摩尔收率82.4％；
[0025]对照例3：第三步还原反应中，调整萃取溶剂，由500g*2正丁醇替换为400g*3甲基异丁基酮，其它操作条件不变，最终得到167.6g D,L
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苯甘氨酸产物，摩尔收率81.7％；
[0026]对照例4：第三步还原反应中，调整催化剂种类，由0.5～1g钯碳改为0.5～1g钌碳，加氢反应温度为10～20℃，加氢吸氢压力为0.3～0.5MPa，最终得到164.1gD,L
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苯甘氨酸产物，摩尔收率80.0％；
[0027]本专利技术以苯乙酮为起始原料，首先在水做溶剂条件下，保持酸性下滴加入亚硝酸钠溶液发生氧化反应，反应温度为50～60℃，得到苯酮酸中间体，转化率90％以上；中间体经溶剂萃取后，控制0～10℃下通入氨气至pH＝2.0～2.5后得到亚胺中间体；最后将萃取出来的亚胺中间体不经分离放入加氢釜中，经催化加氢还原得到目标产物
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D,L苯甘氨酸，后两步转化率>95％。三步反应预计总收率(摩尔)>85％。
[0028]主要合成路线如下所示：
[0029][0030]以上显示和描述了本专利技术的基本原理和主要特征以及本专利技术的优点。本行业的技
术人员应该了解，本专利技术不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本专利技术的原理，在不脱离本专利技术精神和范围的前提下，本专利技术还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本专利技术范围内。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法，其特征在于以苯乙酮为起始原料，首先在水做溶剂条件下，保持酸性下滴加入亚硝酸钠溶液发生氧化反应，得到苯酮酸中间体，中间体经溶剂萃取后，通入氨气至pH＝2
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3后得到亚胺中间体；最后将萃取出的亚胺中间体不经分离放入加氢釜中，经催化加氢进行还原反应得到D,L
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苯甘氨酸。2.根据权利要求1所述的一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法，其特征在于所述氧化反应的温度为50～60℃，所述氧化反应的反应时间为2小时。3.根据权利要求1所述的一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法，其特征在于所述的苯乙酮与38％浓度的亚硝酸钠溶液的质量比为1:3。4.根据权利要求1所述的一种苯乙酮制备苯甘氨酸的方法，其特征在于所述的氧化反应完毕后加入少量液碱调节pH＝3后保持45～50℃下赶氮1h，最后降温至20～25℃。5.根据权利要求4所述的一种苯乙酮制备苯甘...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹华鹏，江晓明，刘凤能，钱程良，归晨秋，
申请(专利权)人：浙江云涛生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：