一种酒石酸伐尼克兰杂质的制备方法技术

本发明专利技术提出的是一种酒石酸伐尼克兰杂质的制备方法，以甲酸铵做氢供体，二硝基化物在钯碳催化下发生还原反应得二氨基化物，和原甲酸三乙酯在氨基磺酸的催化下发生环合反应，解脱除三氟乙酰基，反应结束后蒸除溶剂，二氯甲烷和水溶解浓缩物，二氯甲烷提取水相两次，合并有机相，减压浓缩至干。向浓缩物中乙醇溶解，滴加浓盐酸成盐，过滤，干燥，即得杂质Ⅱ的盐酸盐。本发明专利技术首次提供了杂质Ⅱ的制备方法，能够更好地应用于现有酒石酸伐尼克兰制备过程中，提高杂质鉴别和分离度，提升产品质量。提升产品质量。提升产品质量。

【技术实现步骤摘要】
一种酒石酸伐尼克兰杂质的制备方法


[0001]本专利技术涉及的是一种酒石酸伐尼克兰杂质的制备方法，属于药物合成


技术介绍

[0002]酒石酸伐尼克兰是是一种选择性地作用于α4β2尼古丁受体的部分激动剂，临床上主要用于成人戒烟的药物。伐尼克兰选择性的与α4β2尼古丁乙酰胆碱受体结合，与该受体具有高度亲和力。伐尼克兰与α4β2尼古丁乙酰胆碱受体亚型结合产生激动作用，同时阻断尼古丁与该受体结合，这是伐尼克兰发挥戒烟作用的机制。
[0003]已公布的酒石酸伐尼克兰合成方法都基本相同，都是以2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
亚甲基
‑
1H
‑3‑
苯并氮杂为起始原料，先用三氟乙酰基保护氨基，再发生硝化反应苯环上引入两个邻位硝基，硝基还原成氨基，邻二氨基与乙二醛环合构建吡嗪环，接着脱去三氟乙酰基保护得到伐尼克兰游离碱，游离碱与酒石酸成盐，即得酒石酸伐尼克兰。合成路线如下：
[0004][0005]该路线环合步骤是引入杂质的主要步骤，经过研究发现，中间体3与乙二醛中的杂质甲醛系物反应生成的化合物(杂质Ⅰ)是中间体4中的主要杂质之一，该杂质在后续工序中的衍生物(杂质Ⅱ)为酒石酸伐尼克兰中的杂质。
[0006][0007]目前，尚无杂质Ⅱ制备方法的相关文献报道。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于填补现有技术的空缺，提出一种酒石酸伐尼克兰杂质Ⅱ的制备方法及用途，为酒石酸伐尼克兰原料药的质量进行有效控制夯实基础。
[0009]本专利技术的技术解决方案：一种酒石酸伐尼克兰杂质，其化学结构式如下所示：
[0010][0011]该酒石酸伐尼克兰杂质的制备方法，具体步骤如下：
[0012][0013]1)以甲酸铵做氢供体，二硝基化物在钯碳催化下发生还原反应，反应结束后滤除钯碳，滤液浓缩至干，浓缩物中加入二氯甲烷和水，溶解，萃取，收集有机相，二氯甲烷提取一次水相，合并有机相，有机相经水洗，饱和氯化钠水洗后，减压浓缩至干得二氨基化物粗品，粗品经异丙醇重结晶处理后即得二氨基化物；
[0014]2)二氨基化物和原甲酸三乙酯在氨基磺酸的催化下发生环合反应，反应结束后蒸除溶剂，二氯甲烷和水溶解浓缩物，调节pH至8～9，萃取，收集有机相，二氯甲烷提取一次水相，合并有机相，有机相减压浓缩至干，柱层析纯化浓缩物即得杂质Ⅰ；
[0015]3)甲醇溶剂中杂质Ⅰ被氢氧化钠水溶液水解脱除三氟乙酰基，反应结束后蒸除溶剂，二氯甲烷和水溶解浓缩物，二氯甲烷提取水相两次，合并有机相，减压浓缩至干。向浓缩物中乙醇溶解，滴加浓盐酸成盐，过滤，干燥，即得杂质Ⅱ的盐酸盐。
[0016]所述步骤1)(二氨基化物制备)过程中二硝基化物和甲酸铵的投料比优先1： 6.0～10.0，5％钯炭投料量优选二硝基化物投料量的30～70％；反应温度优选 20～50℃，反应溶剂可以是甲醇或者水；
[0017]所述步骤2)(杂质Ⅰ制备)过程中中间体3和原甲酸三乙酯的投料比优先1： 1.0～1.5，氨基磺酸投料量优选中间体2投料量的1～5％；反应温度优选20～40℃；
[0018]所述步骤3)(杂质Ⅱ的盐酸盐制备)过程中杂质Ⅰ和氢氧化钠的投料比优先1：1.5～2.5，反应温度优选50～60℃；pH的调节终点优选1～2。
[0019]与现有技术相比，本专利技术首次提供了杂质Ⅱ的制备方法，能够更好地应用于现有酒石酸伐尼克兰制备过程中，提高杂质鉴别和分离度，提升产品质量。
附图说明
[0020]附图1是酒石酸伐尼克兰杂质Ⅱ盐酸盐的HPLC图谱。
[0021]附图2是酒石酸伐尼克兰杂质Ⅱ盐酸盐的高分辨质谱图谱。
[0022]附图3是酒石酸伐尼克兰杂质Ⅱ盐酸盐的核磁氢谱图谱。
具体实施方式
[0023]下面结合附图进一步说明本专利技术的技术方案。以下通过参考附图描述的实施例和相关实验数据仅为示例性的，旨在用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。
[0024]酒石酸伐尼克兰杂质的制备方法，具体内容如下：
[0025]1、二氨基化物的制备
[0026]向反应瓶中加入225ml甲醇、二硝基化物22.5g和5％钯炭11.25g，室温下分批加入甲酸铵32.8g，加料完毕，20～40℃搅拌反应2h，过滤，滤饼用50ml甲醇洗涤，合并滤液，滤液减压浓缩至干。向浓缩物中加入200ml二氯甲烷和200ml 水，溶解萃取，收集有机相，200ml二氯甲烷萃取水相一次，合并有机相，有机相依次用100ml水和100ml饱和NaCl洗涤，有机相减压浓缩至干，即得二氨基化物粗品。向二氨基化物粗品中加入异丙醇200ml，升温至回流溶清，再降温至
ꢀ‑
5～5℃，
‑
5～5℃下搅拌析晶2h，过滤，干燥，即得中间体3。
[0027]液相色谱具体参数如下：HPLC纯度：98.76％；MS(m/z)：286.11617[M+H]+
；1H
‑
NMR(500MHz，CDCL3)：6.57(s,2H)，4.21(d,1H)、3.78(d,1H)，3.45(d, 1H)，3.07(m,3H)，3.27(br,4H)，2.30(m,1H)，1.86(d,1H)
[0028]2、杂质I的制备
[0029]向反应瓶中加入二氨基化物1g，甲醇40ml，0.43g原甲酸三乙酯和0.02g氨基磺酸，室温下搅拌反应至原料二氨基反应完毕，减压蒸除溶剂，向浓缩物中加入30ml水和30ml二氯甲烷，调pH至8～9萃取，水相再用30ml二氯甲烷萃取一遍，合并二氯甲烷相减压浓缩至干，浓缩物经柱层析纯化即得杂质Ⅰ。
[0030]液相色谱具体参数如下：HPLC纯度：97.36％；MS(m/z)：296.10060[M+H]+
； 1H
‑
NMR(300MHz，CDCL3)：7.99(s,1H)，7.51(s,1H)，7.43(s,1H)，4.37(d,1H)， 3.94(d,1H)，3.59(d,1H)，3.36(m,2H)，3.19(d,1H)，2.46(m,1H)，2.04(d,1H)
[0031]3、杂质Ⅱ盐酸盐的制备
[0032]向反应瓶中加入0.7g杂质Ⅰ和30ml甲醇，加入2N氢氧化钠水溶液，升温至50～60℃反应1h，反应完毕减压蒸去甲醇，加入20ml水和40ml二氯甲烷，溶解萃取，收集二氯甲烷相，水相用40ml二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷相，减压浓缩至干。向浓缩物中加入10ml甲醇，搅拌溶解，降温至5℃一下，向溶清液中滴加浓盐酸至pH 1～2，滴毕
‑
5～5℃搅拌析晶3h，过滤，干燥，即得杂质Ⅱ盐酸盐。
[0033]液相色谱具体参数如下：HPLC纯度：99.65％；MS(m/z)：200.2[M
‑
2HCl+H]+
； 1H
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种酒石酸伐尼克兰杂质，其特征在于，该杂质的化学结构式具体如下：2.根据权利要求1所述的一种酒石酸伐尼克兰杂质，其特征在于，该杂质的制备方法具体如下：1)以甲酸铵做氢供体，二硝基化物在钯碳催化下发生还原反应，反应结束后滤除钯碳，滤液浓缩至干，浓缩物中加入二氯甲烷和水，溶解，萃取，收集有机相，二氯甲烷提取一次水相，合并有机相，有机相经水洗，饱和氯化钠水洗后，减压浓缩至干得二氨基化物粗品，粗品经异丙醇重结晶处理后即得二氨基化物；2)二氨基化物和原甲酸三乙酯在氨基磺酸的催化下发生环合反应，反应结束后蒸除溶剂，二氯甲烷和水溶解浓缩物，调节pH至8～9，萃取，收集有机相，二氯甲烷提取一次水相，合并有机相，有机相减压浓缩至干，柱层析纯化浓缩物即得杂质Ⅰ；3)甲醇溶剂中杂质Ⅰ被氢氧化钠水溶液水解脱除三氟乙酰基，反应结束后蒸除溶剂，二氯甲烷和水溶解浓缩物，二氯甲烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪静，王磊，黄乐群，
申请(专利权)人：江苏嘉逸医药有限公司，
类型：发明
国别省市：