【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，涉及罗沙司他的特定晶型的制备方法，尤其涉及一种罗沙司他晶型a的制备方法。
技术介绍
1、罗沙司他是一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（hif-phi），主要用于治疗因慢性肾脏病（ckd）引起的贫血，尤其适用于正在接受透析及非透析治疗的患者。
2、罗沙司他作为低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（hif-phi），通过促进内源性促红细胞生成素生成，改善铁的吸收、利用，降低铁调素，不受炎症对血红蛋白及红细胞生成的消极影响，有效促进红细胞生成，从而达到纠正贫血的目的。
3、罗沙司他在中国的两项iii期多中心随机双盲对照临床研究分别针对透析和非透析患者，对照药物分别是促红细胞生成素（epo）和安慰剂。两项研究均达到主要终点，显示罗沙司他能有效纠正和维持患者血红蛋白（hb）水平，且安全性良好。此外，一项来自日本ⅲ期双盲的随机研究证明了罗沙司他可能对红细胞生成刺激剂（erythropoietin-stimulating agent，esa）低反应性的患者有益。
4、在慢性肾病尤其是尿毒症期，体内存在多种炎症反应，而罗沙司他在炎症状况下仍然有效，也无需同时静脉补充铁剂。此外，作为口服剂型，罗沙司他不受饮食影响，极大地提升了治疗依从性。
5、罗沙司他已在日本及欧洲多个国家上市应用，为慢性肾脏病引起的贫血患者提供了更多的治疗手段，市场前景可期。
6、罗沙司他化学结构的相关信息如下：
7、中文化学名：[[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-)羰基]-
8、化学结构式：
9、分子式：c19h16n2o5
10、分子量：352.34
11、罗沙司他文献报道的晶型有晶型a至晶型氨丁三醇盐共10种，其中晶型a为最常用的药用稳定晶型。
12、现有的罗沙司他晶型a的制备方法较多，但是往往都存在一定的缺陷。比如：部分罗沙司他晶型a的制备工艺，大量使用如酮类、醇类、醚类或腈类等有机溶剂，成本高且残留风险大；部分罗沙司他晶型a的制备工艺涉及晶种的加入，操作难度较大且会因此增加质量控制、仓储管理的成本，以及在研发过程中对晶种的质量研究、稳定性等的研发成本；部分罗沙司他晶型a的制备工艺涉及转晶，存在转晶时间漫长的问题，且存在转晶不彻底的风险，既不利于节能减排和成本控制，又导致质量风险剧增。
13、为解决罗沙司他晶型a的制备工艺中大量使用如酮类、醇类、醚类或腈类等有机溶剂带来的问题，公开号为cn117756716a的中国专利技术专利提供了一种罗沙司他晶型a的制备方法，该方法以水作为溶剂，在水相中进行化学反应制备罗沙司他晶型a。这种制备方法虽然制备成本低，但是在实际生产的清洁过程中不可避免会使用有机溶剂，导致废水中存在一定量的有机溶剂，增加了废水处理和溶剂回收的成本。
14、因此，针对上述罗沙司他晶型a的制备工艺存在的缺陷，特别是水相反应后的废水难以回收的情况，本专利技术提出一种罗沙司他晶型a的制备方法以解决上述问题。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是提供一种罗沙司他晶型a的制备方法，操作简便，方便溶剂回收，有利于匹配洁净区生产流程。
2、为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案为：一种罗沙司他晶型a的制备方法，其创新点在于：包括以下步骤：
3、步骤1、罗沙司他粗品搅拌溶解于有机溶剂中，获得粗品溶液；
4、步骤2、将粗品溶液过滤或者压滤，去除固态杂质，获得滤液；
5、步骤3、向滤液中加入异种有机溶剂进行析晶，析晶完全后降温并保温老化，获得老化后的体系；
6、步骤4、老化后的体系经过滤，取滤饼以异种有机溶剂控温浆洗，过滤抽干；
7、步骤5、抽干后的滤饼进行干燥，获得罗沙司他晶型a。
8、进一步地，所述有机溶剂为二甲基亚砜或者n,n-二甲基甲酰胺，优选二甲基亚砜。
9、进一步地，所述步骤1的溶解过程中，有机溶剂的重量是罗沙司他粗品重量的2~3倍，优选2.25倍。
10、进一步地，所述步骤2中，在将粗品溶液过滤或者压滤之前，对粗品溶液使用活性炭进行保温脱色。
11、进一步地，所述异种有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮，优选甲醇。
12、进一步地，所述步骤3的析晶过程中，使用的异种有机溶剂的重量是步骤1中有机溶剂重量的1/4~1/2，优选1/3，异种有机溶剂的加入速率应使固体缓慢析出，无结块成团现象。
13、进一步地，所述步骤3中，析晶温度范围为35~65℃，优选40~50℃。
14、进一步地，所述步骤3中在析晶过程结束后，降温的目标温度为-10~10℃，优选-5~5℃，保温老化的时间控制在1~2h。
15、进一步地，所述步骤4中异种有机溶剂浆洗过程的温度为-10~10℃，优选-5~5℃，浆洗时间控制在0.5~1h。
16、进一步地，所述步骤5中的干燥温度为40~90℃，优选50~60℃，干燥压强范围为≤-0.05mpa，优选≤-0.08mpa。
17、本专利技术的优点在于：
18、本专利技术的制备方法在有机溶剂中进行非水体系的化学反应，不涉及晶种的加入，操作简便；使用有机溶剂进行结晶，与清洁过程中所使用的清洁溶剂一致，均为有机化合物，废液组分简单；使用的不同种类的有机溶剂之间沸点差距较大，便于回收；同时，依然保持了析晶处理前目标产物不析出的优点，有利于匹配洁净区生产流程。
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1.一种罗沙司他晶型A的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的罗沙司他晶型A的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二甲基亚砜或者N,N-二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的罗沙司他晶型A的制备方法，其特征在于：所述步骤1的溶解过程中，有机溶剂的重量是罗沙司他粗品重量的2~3倍。
4.根据权利要求1所述的罗沙司他晶型A的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，在将粗品溶液过滤或者压滤之前，对粗品溶液使用活性炭进行保温脱色。
5.根据权利要求1所述的罗沙司他晶型A的制备方法，其特征在于：所述异种有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮。
6.根据权利要求1所述的罗沙司他晶型A的制备方法，其特征在于：所述步骤3的析晶过程中，使用的异种有机溶剂的重量是步骤1中有机溶剂重量的1/4~1/2，异种有机溶剂的加入速率应使固体缓慢析出，无结块成团现象。
7.根据权利要求1所述的罗沙司他晶型A的制备方法，其特征在于：所述步骤3中，析晶温度范围为35~65℃。
8.根据权利要求1所述的罗沙司他晶型A的制备方
9.根据权利要求1所述的罗沙司他晶型A的制备方法，其特征在于：所述步骤4中异种有机溶剂浆洗过程的温度为-10~10℃，浆洗时间控制在0.5~1h。
10.根据权利要求1所述的罗沙司他晶型A的制备方法，其特征在于：所述步骤5中的干燥温度为40~90℃，干燥压强范围为≤-0.05MPa。
...【技术特征摘要】
1.一种罗沙司他晶型a的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的罗沙司他晶型a的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二甲基亚砜或者n,n-二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的罗沙司他晶型a的制备方法，其特征在于：所述步骤1的溶解过程中，有机溶剂的重量是罗沙司他粗品重量的2~3倍。
4.根据权利要求1所述的罗沙司他晶型a的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，在将粗品溶液过滤或者压滤之前，对粗品溶液使用活性炭进行保温脱色。
5.根据权利要求1所述的罗沙司他晶型a的制备方法，其特征在于：所述异种有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮。
6.根据权利要求1所述的罗沙司他晶型a的制备方法，其特征在于：所述步骤3的析晶过程中，使用的异种...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄乐群，吴邵嘉，
申请(专利权)人：江苏嘉逸医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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