一种酒石酸伐尼克兰中间体杂质及其制备方法技术

本发明专利技术提出的是一种酒石酸伐尼克兰中间体杂质及其制备方法，通过起始原料在三乙胺催化下与三氟乙酸酐在二氯甲烷中反应得中间体1，中间体1在浓硫酸催化下与发烟硝酸发生硝化反应，二氯甲烷提取浓缩得中间体2，中间体2在钯碳催化下发生还原反应得中间体3，中间体3和原甲酸三乙酯在氨基磺酸的催化下发生环合反应得酒石酸伐尼克兰中间体杂质。本发明专利技术首次提供了该杂质的制备方法，能够更好地应用于现有酒石酸伐尼克兰关键中间体的制备过程中，提高杂质鉴别和分离度，提升产品质量。提升产品质量。提升产品质量。

【技术实现步骤摘要】
的制备方法及用途，为伐尼克兰关键中间体(中间体4)以及酒石酸伐尼克兰原料药的质量进行有效控制夯实基础。
[0009]本专利技术的技术解决方案：一种酒石酸伐尼克兰中间体杂质，其化学结构式如下所示：
[0010][0011]该酒石酸伐尼克兰中间体杂质的制备方法，具体步骤如下：
[0012][0013]1)起始原料在三乙胺催化下与三氟乙酸酐在二氯甲烷中反应，反应结束后加水淬灭，二氯甲烷提取，收集有机相，二氯甲烷提取一次水相，合并有机相，有机相经酸洗，水洗，饱和氯化钠水洗后，减压浓缩至干即得中间体1；
[0014]2)中间体1在浓硫酸催化下，与发烟硝酸发生硝化反应，反应结束后反应液向水中滴加淬灭反应，二氯甲烷提取，收集有机相，二氯甲烷提取一次水相，合并有机相，有机相经水洗，饱和氯化钠水洗后，减压浓缩至干，浓缩物经甲醇回流打浆精制后即得中间体2；
[0015]3)以甲酸铵做氢供体，中间体2在钯碳催化下发生还原反应，反应结束后滤除钯碳，滤液浓缩至干，浓缩物中加入二氯甲烷和水，溶解，萃取，收集有机相，二氯甲烷提取一次水相，合并有机相，有机相经水洗，饱和氯化钠水洗后，减压浓缩至干得中间体2粗品，粗品经异丙醇重结晶处理后即得中间体3；
[0016]4)中间体3和原甲酸三乙酯在氨基磺酸的催化下发生环合反应，反应结束后蒸除溶剂，二氯甲烷和水溶解浓缩物，调节pH至8～9，萃取，收集有机相，二氯甲烷提取一次水相，合并有机相，有机相减压浓缩至干，柱层析纯化浓缩物即得杂质Ⅰ。
[0017]所述步骤1)过程中，起始原料和三氟乙酸酐的投料比优选1：1.0～1.4，反应温度优选
‑
5～15℃，溶剂选择优选二氯甲烷和甲苯；
[0018]所述步骤2)过程中，中间体1和发烟硝酸的投料比优先1：2.0～3.0，反应温度优选
‑
5～5℃；
[0019]所述步骤3)过程中，中间体2和甲酸铵的投料比优先1：6.0～10.0，5％钯炭投料量优选中间体2投料量的30～70％；反应温度优选20～50℃，反应溶剂可以是甲醇或者水；
[0020]所述步骤4)过程中，中间体3和原甲酸三乙酯的投料比优先1：1.0～1.5，氨基磺酸投料量优选中间体2投料量的1～5％；反应温度优选20～40℃。
[0021]与现有技术相比，本专利技术首次提供了杂质Ⅰ的制备方法，能够更好地应用于现有酒石酸伐尼克兰关键中间体的制备过程中，提高杂质鉴别和分离度，提升产品质量。
附图说明
[0022]附图1是酒石酸伐尼克兰中间体杂质Ⅰ的HPLC图谱。
[0023]附图2是酒石酸伐尼克兰中间体杂质Ⅰ的高分辨质谱图谱。
[0024]附图3是酒石酸伐尼克兰中间体杂质Ⅰ的核磁氢谱图谱。
具体实施方式
[0025]下面结合附图进一步说明本专利技术的技术方案。以下通过参考附图描述的实施例和相关实验数据仅为示例性的，旨在用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。
[0026]1、中间体1的制备
[0027]向反应瓶中加入二氯甲烷250ml和起始原料25g，开启搅拌，降温至0～5℃，向体系中三乙胺31.0g，0～5℃下向体系中滴加三氟乙酸酐32.2g，滴毕升温至 20～30℃，搅拌反应2h，向反应液中加入250ml水，搅拌1h，静置，分层，收集有机相，用250ml二氯甲烷萃取水相，合并有机相，有机相依次用250ml 0.5N 稀盐酸、150ml水和150ml饱和NaCl洗涤，减压浓缩至干，即得中间体1。
[0028]液相色谱具体参数如下：HPLC纯度：98.46％；MS(m/z)：256.0957[M+H]+
； 1H
‑
NMR(300MHz，CDCL3)：7.20(m,4H)，4.30(d,1H)，3.86(d,1H)，3.52(d, 1H)，3.24(d,2H)，3.12(d,1H)，2.37(m,1H)，1.94(d,1H)。
[0029]2、中间体2的制备
[0030]向反应瓶中加入二氯甲烷100ml和浓硫酸48.0g，开启搅拌，降温至0～5℃， 0～5℃下向体系中滴加发烟硝酸15.4g，滴毕保温搅拌0.5h，100ml二氯甲烷溶解 25g中间体1，0～5℃下向体系中滴加中间体1二氯甲烷溶液，滴毕保温搅拌1h，体系升温至25～30℃搅拌4h，向装有100ml水的另一只反应瓶中缓慢滴加上述反应液，加毕搅拌0.5h，静置，分层，收集有机相，水相用100ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，有机相依次用100ml水和100ml饱和NaCl洗涤，有机相减压浓缩至干。向浓缩物中加入125ml甲醇，升温至回流，打浆1h，降温至20～30℃，搅拌2h，过滤，干燥，即得中间体2。
[0031]液相色谱具体参数如下：HPLC纯度：99.82％；MS(m/z)：344.0537[M
‑
H]‑
； 1H
‑
NMR(300MHz，CDCL3)：7.79，7.77(s,s,2H)，4.42(d,1H)，4.00(d,1H)， 3.67(d,1H)，3.49(d,2H)，3.26(d,1H)，2.56(m,1H)，2.16(d,1H)。
[0032]3、中间体3的制备
[0033]向反应瓶中加入225ml甲醇、22.5g中间体2和5％钯炭11.25g，室温下分批加入甲酸铵32.8g，加料完毕，20～40℃搅拌反应2h，过滤，滤饼用50ml甲醇洗涤，合并滤液，滤液减压浓缩至干。向浓缩物中加入200ml二氯甲烷和200ml 水，溶解萃取，收集有机相，200ml二氯甲烷萃取水相一次，合并有机相，有机相依次用100ml水和100ml饱和NaCl洗涤，有机相减压浓缩至干，即得中间体 3粗品；向中间体3粗品中加入异丙醇200ml，升温至回流溶清，再降温至
‑
5～5℃，
ꢀ‑
5～5℃下搅拌析晶2h，过滤，干燥，即得中间体3。
[0034]液相色谱具体参数如下：HPLC纯度：98.76％；MS(m/z)：286.11617[M+H]+
；1H
‑
NMR(500MHz，CDCL3)：6.57(s,2H)，4.21(d,1H)、3.78(d,1H)，3.45(d, 1H)，3.07(m,3H)，3.27(br,4H)，2.30(m,1H)，1.86(d,1H)。
[0035]4、杂质I的制备
[0036]向反应瓶中加入1g中间体3，甲醇40ml，0.43g原甲酸三乙酯和0.02g氨基磺酸，室温下搅拌反应至原料二氨基反应完毕，减压蒸除溶剂，向浓缩物中加入 30ml水和30ml二氯甲烷，调pH至8～9萃取，水相再用30ml二氯甲烷萃取一遍，合并二氯甲烷相，减压浓缩至干，浓缩物经柱层析纯化即得杂质Ⅰ。
[0037]液相色谱具体参数如下：HPLC纯度：97.36％；MS(m/z)：296.10060[M+H]+
； 1H
‑
NMR(3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种酒石酸伐尼克兰中间体杂质，其特征在于，该杂质的化学结构式具体如下：2.根据权利要求1所述的一种酒石酸伐尼克兰中间体杂质，其特征在于，该杂质的制备方法具体如下：1)起始原料在三乙胺催化下与三氟乙酸酐在二氯甲烷中反应，反应结束后加水淬灭，二氯甲烷提取，收集有机相，二氯甲烷提取一次水相，合并有机相，有机相经酸洗，水洗，饱和氯化钠水洗后，减压浓缩至干即得中间体1；2)中间体1在浓硫酸催化下，与发烟硝酸发生硝化反应，反应结束后反应液向水中滴加淬灭反应，二氯甲烷提取，收集有机相，二氯甲烷提取一次水相，合并有机相，有机相经水洗，饱和氯化钠水洗后，减压浓缩至干，浓缩物经甲醇回流打浆精制后即得中间体2；3)以甲酸铵做氢供体，中间体2在钯碳催化下发生还原反应，反应结束后滤除钯碳，滤液浓缩至干，浓缩物中加入二氯甲烷和水，溶解，萃取，收集有机相，二氯甲烷提取一次水相，合并有机相，有机相经水洗，饱和氯化钠水洗后，减压浓缩至干得中间体2粗品，粗品经异丙醇重结晶处理后即得中间体3；4)中间体3和原甲酸三乙酯在氨基磺酸的催化下发生环合反应，反应结束后蒸除溶剂，二氯甲烷和水溶解浓缩物，调节...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄乐群，汪静，王磊，
申请(专利权)人：江苏嘉逸医药有限公司，
类型：发明
国别省市：