三氟化硼乙醚催化游离态氨基酸叔丁酯的合成制造技术

本发明专利技术涉及一种合成游离态氨基酸叔丁酯的方法。具体地，所述方法包括：如下式所示，使天然氨基酸在三氟化硼乙醚的催化作用下与乙酸叔丁酯通过转酯化反应得到所需的氨基酸叔丁酯化合物。丁酯化合物。丁酯化合物。

【技术实现步骤摘要】
三氟化硼乙醚催化游离态氨基酸叔丁酯的合成


[0001]本专利技术涉及有机化学多肽中间体合成领域，尤其涉及游离态氨基酸叔丁酯的合成方法。

技术介绍

[0002]氨基酸叔丁酯是用于合成氨基酸以及多肽的十分重要的中间体，也是液相多肽合成(LPPS)以及固相多肽合成(SPPS)中常见的合成子。由于叔丁酯对碱、水合肼等强亲核性试剂，催化氢解，金属试剂以及弱酸环境都具有相当好的稳定性，所以它在氨基酸以及多肽合成领域得到了非常广泛的应用。
[0003]常见的酯化方法为在酸催化下使羧酸和醇经加热合成酯，是有机合成常见的反应。其中费舍尔酯化反应是最经典的酯化方法，然而传统的费舍尔酯化条件无法得到理想收率的叔丁酯，这通常被认为是因为叔丁醇的位阻较大，以及叔丁酯在强酸中容易分解。因此，目前比较常见的游离态氨基酸叔丁酯的合成方法中避免采用费舍尔酯化反应。
[0004]例如，CN 106478439B公开了一种O
‑
叔丁基
‑
L
‑
苏氨酸丁酯的制备方法。该方法如下式所示，其中使用有机酸(甲磺酸，对甲苯磺酸或者三氟甲磺酸)作为催化剂，在
‑
15℃～
‑
10℃下，使L
‑
苏氨酸在亲水溶剂中与大量的异丁烯反应，实现了60％～67％的产率。对于该制备方法，所使用的异丁烯是一种非常易燃的气体，对设备和环保都有非常严苛的要求。
[0005][0006]再如，CN103214383A公开了一种合成甘氨酸叔丁酯的方法，其中使用高氯酸作为催化剂下，在0℃～10℃下，使甘氨酸与乙酸叔丁酯通过转酯化得到其叔丁酯，实现了60％～78％的收率。尽管目前大多厂家采用此类方法来合成游离态氨基酸叔丁酯，然而其中需要使用的化学计量的高氯酸，其是一种强氧化性酸，具有很强的腐蚀性，在高温下或者高浓度下容易爆炸。同时在后处理使用碱淬灭后所形成的高氯酸盐，也具有很强的氧化性和易爆性，从而带来新的安全隐患。
[0007][0008]再例如，采用保护剂的策略来合成游离态氨基酸叔丁酯。具体地，先将氨基保护起来，然后叔丁酯化，再脱去氨基保护基。此方法需要引入额外的保护基，步骤冗长，不适合生产。
[0009][0010]因此，仍需要对合成游离态氨基酸叔丁酯的方法进行改进，从而开发出一种简便、安全、高效且可工业化生产游离态氨基酸叔丁酯的方法。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点和不足，提供一种操作简便、安全、高效且可工业化的方法来生产游离态氨基酸叔丁酯。
[0012]因此，本专利技术提供了一种合成游离态氨基酸叔丁酯的方法，其中，所述方法包括：使天然氨基酸在催化剂的催化作用下与乙酸叔丁酯通过转酯化反应得到游离态氨基酸叔丁酯化合物；其中，所述催化剂为三氟化硼乙醚，所述天然氨基酸选自甘氨酸、L
‑
丙氨酸、L
‑
丝氨酸、L
‑
苏氨酸、L
‑
天冬氨酸、L
‑
谷氨酸中的任一项。
[0013]其中，在一些实施方式中，天然氨基酸为甘氨酸。在一些实施方式中，天然氨基酸为L
‑
丙氨酸。在一些实施方式中，天然氨基酸为L
‑
丝氨酸。在一些实施方式中，天然氨基酸为L
‑
苏氨酸。在一些实施方式中，天然氨基酸为L
‑
天冬氨酸。在一些实施方式中，天然氨基酸为L
‑
谷氨酸。
[0014]在一些实施方式中，所述催化剂与所述天然氨基酸的摩尔比为1～4，优选2～3。
[0015]在一些实施方式中，使用乙酸叔丁酯作为溶剂；所述乙酸叔丁酯与所述氨基酸的体积比为5～30，优选10～15。
[0016]在一些实施方式中，所述转酯化反应在0℃～5℃下持续12～24小时。
[0017]在一些实施方式中，使用氢氧化钠水溶液作为淬灭试剂；所用氢氧化钠与天然氨基酸的摩尔比为5～10，优选6～7.5。
[0018]在本专利技术的方法中，所有原料均可以在市场上方便购买得到；反应条件相对温和，减少了能源消耗；所需的后处理相对简单，不需要进一步纯化，实现了相对于较高的产率；所采用的一步反应工艺简便易于工业化生产。
附图说明
[0019]图1示出了实施例1得到的产物L
‑
丙氨酸叔丁酯的1H NMR谱图。
[0020]图2示出了实施例2得到的产物L
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谷氨酸双叔丁酯的1H NMR谱图。
[0021]图3示出了实施例3得到的产物O
‑
叔丁醚
‑
L
‑
苏氨酸叔丁酯的1H NMR谱图。
具体实施方式
[0022]在本专利技术所提供的相应的合成方法中，采用简单低廉的起始原料天然氨基酸，在较温和的反应条件下，以较高产率生产高质量的游离态氨基酸叔丁酯，且后处理方法简单，不需要纯化，从而十分适合商业化放大生产。
[0023]以下，将依据如下图所示的游离态氨基酸叔丁酯的路线，以本专利技术的尤其优选的实施方式的方法来具体阐述本专利技术。
[0024][0025]其中，
[0026]R天然氨基酸R1H
‑
甘氨酸H
‑
CH3‑
L
‑
丙氨酸CH3‑
HO
‑
CH2‑
L
‑
丝氨酸(CH)3CO
‑
CH2‑
CH3CH(OH)
‑
L
‑
苏氨酸CH3CH(OC(CH3)3)
‑
HOOC
‑
CH2‑
L
‑
天冬氨酸(CH3)3COOC
‑
CH2‑
HOOC
‑
CH2‑
CH2‑
L
‑
谷氨酸(CH3)3COOC
‑
CH2‑
CH2‑
[0027]需要尤其说明的是，天冬氨酸和谷氨酸侧链的羧基也会发生叔丁酯化从而得到天冬氨酸和谷氨酸双叔丁酯；丝氨酸和苏氨酸侧链的羟基会发生叔丁醚化，从而得到带侧链叔丁醚的叔丁酯化合物。通过对比实验发现，在游离态氨基酸羧基以及侧链同时叔丁基化反应中，三氟化硼乙醚比高氯酸具有更好的表现，一是收率高，二是产品在三氟化硼乙醚反应体系中更加稳定，不易分解。
[0028]根据下文的具体实施例可以看到，本专利技术的方法经上千克规模的实验，收率稳定、产品纯度高。此工艺易于放大，适合商业化放大生产。
[0029]以下，将以具体合成过程来进一步说明本专利技术。本领域技术人员应当知晓的是，本专利技术并不限于以下具体实施例。在以下制备例中所使用的反应原料、催化剂、溶剂等均可商购。
[0030]在反应中，通过TLC来监控反应，其中，展开剂是丁酮：乙酸：水(8：2：1)；显色剂是茚三酮。
[0031]实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成游离态氨基酸叔丁酯的方法，其中，所述方法包括：使天然氨基酸在催化剂的催化作用下与乙酸叔丁酯通过转酯化反应得到游离态氨基酸叔丁酯化合物；其中，所述催化剂为三氟化硼乙醚，所述天然氨基酸选自甘氨酸、L
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丙氨酸、L
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丝氨酸、L
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苏氨酸、L
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天冬氨酸、L
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谷氨酸中的任一项。2.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵新俊，冯言枢，高汉荣，陈有刚，张俊清，
申请(专利权)人：富乐马鸿凯大连医药有限公司，
类型：发明
国别省市：