阿立哌唑缓释微球组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种阿立哌唑缓释微球组合物，所述阿立哌唑缓释微球组合物制备的起始原料包括阿立哌唑、醋酸及聚合物，所述阿立哌唑缓释微球组合物的最终成分为阿立哌唑和聚合物；其中所述醋酸与阿立哌唑摩尔比为2～5:1。本发明专利技术给药后无迟滞期或突释现象，微球平均粒径15～25μm，能在4周时间内维持稳定的血药浓度，具有良好的贮存稳定性及通针性。具有良好的贮存稳定性及通针性。具有良好的贮存稳定性及通针性。

【技术实现步骤摘要】
阿立哌唑缓释微球组合物


[0001]本专利技术涉及医药注射剂生产
，特别涉及一种阿立哌唑缓释微球组合物。

技术介绍

[0002]阿立哌唑是第二代非典型抗精神分裂症药物，对神经系统具有双向调节作用，是一种多巴胺(DA)神经递质的稳定剂。阿立哌唑与多巴胺D2、D3、5
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HT1A和5
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HT2A受体有很高的亲和力，与D4、5
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HT2c、5
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HT7、a1、H1受体及5
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HT重吸收位点具有中度亲和力。其通过对D2和5
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HT1A受体的部分激动作用及对5
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HT2A受体的拮抗作用来产生抗精神分裂症作用。国外临床试验表明，阿立哌唑对精神分裂症的阳性和阴性症状均有明显疗效，也能改善伴发的情感症状，降低精神分裂症复发率。由于精神病患者的特殊性，需要长期服药、拒绝服药现象非常突出。注射用长效缓释微球和长效纳米晶均可以减少患者用药次数，具有给药方便、生物利用度好、血药浓度平稳、患者依从性高等特点，因此开发长效剂型具有很高的临床价值。
[0003]目前市售阿立哌唑长效剂型为纳米晶，商品名为Abilify Maintena和Arista，分别由日本大冢(Otsuka)
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灵北(Lundbeck)联合研制和美国(Alkermes)研制生产。目前这两种上市剂型都存在同样缺陷，给药前期药物释放浓度较低，不能达到有效药物浓度，因此在给药14天内需要口服片剂来达到治疗效果。这种给药方式在临床用药时依然保留了短效药物的不便捷性，在前期给药过程依然存在巨大的峰谷效应，带来较大副作用和过量用药。
[0004]已上市阿立哌唑纳米晶d50为2～4μm，其主要是通过粒度分布(高比表面积)及晶型(无水合物或一水合物)来控制体内溶解速率，从而达到缓释效应。阿立哌唑是多晶型难溶性药物，有A、B、C、D、E、F、G、I和II 9种晶型，对于多晶型药物，晶格构造不同，理化性质及贮存稳定性均不同，不稳定型和亚稳态型会转变为稳态型。纳米晶制剂过程中，粉碎、研磨等步骤都可能引起阿立哌唑晶型改变，从而影响体内溶出特性。大冢制药公开专利控释无菌阿立哌唑注射剂和方法(CN1870980B)采用无菌湿磨法获得理想晶体平均粒度，这种生产方式对结晶的纯度、稳定性、无菌性具有较高的要求。
[0005]此外，难溶性药物纳米晶通常形状迥异，可以是片状、方形、棒状、偏菱形，这些不规则形状粉体流动性差，除了导致生产过程中分装的困难性，也会使注射黏度显著升高，不易通过针头，残留在注射器中的药物更多，也使注射部位感觉更加疼痛。球形颗粒通常具有更低的表面阻力更有利于患者的注射。
[0006]开发长效阿立哌唑微球的价值在于，它可以弥补长效纳米晶给药前期药物释放浓度较低的不足，降低分装和注射难度，进一步增加患者的依从性、降低精神分裂症复发率。
[0007]中国专利CN106727358A涉及一种阿立哌唑及其衍生物的缓释组合物与制备方法，其选用250000
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80000Da的聚合物作为载体导致药物释放具有明显的迟滞期，又通过加入释放调节剂(亲酯性物质和亲水性物质)使微球表面及内部产生孔道，增加药物渗透性，促进阿立哌唑溶出，来避免聚合物分子量较大时出现首日释放后的延迟释放。此外，其原料药还包含一种或一种以上的赋形剂(抗氧剂、缓冲剂)，可以说其辅料繁多、工艺复杂、不适用于
产业化。
[0008]中国专利CN105078898B公开了阿立哌唑长效缓释微粒注射剂及其制备方法，所述阿立哌唑长效制剂，含有阿立哌唑、聚合物、释药特性调控剂，调控剂具体为苯甲醇和二甲基亚砜的混合溶剂，占比2～4％(原文：调控剂占比低，改善释药行为不明显；超过一定比例，会使微粒发生黏连)，苯甲醇和二甲基亚砜沸点均很高(＞180℃)，这意味着在制剂过程中调控剂并未被除去，微球残留溶剂异常高，可以预见的是这些溶剂会导致微球玻璃化转变温度(Tg)低，增加药物释放速率，储存稳定性差。
[0009]中国专利CN112545995A提供了一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法，其所述微球呈球形网状骨架结构，阿立哌唑填充于小孔中，阿立哌唑含量为所述微球总重的65％～80％。微球平均粒径小于20μm，可通过5号针头，减少注射疼痛。但其制备过程中，需要严格控制时间与温度。并且提到在前1小时中，温度过低，API容易快速结晶固化，形成较多的微小晶型；温度过高，则形成较多的较大晶型，破坏微球，形成不规则的固体颗粒。由于阿立哌唑在二氯甲烷中溶解度较低(＜60mg/mL)，故升温至40～65℃溶解，远高于二氯甲烷沸点39℃，给实验过程控制增加极大难度，必须在压力罐内操作，因此在工艺中温度会带来制剂结晶较大影响的同时，还易造成安全隐患。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于解决现有技术存在的上述问题，提供一种阿立哌唑缓释微球组合物，给药后无迟滞期或突释现象，微球平均粒径15～25μm，能在4周时间内维持稳定的血药浓度，具有良好的贮存稳定性及通针性。
[0011]本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种阿立哌唑缓释微球组合物，所述阿立哌唑缓释微球组合物制备的起始原料包括阿立哌唑、醋酸及聚合物，所述阿立哌唑缓释微球组合物的最终成分为阿立哌唑和聚合物；其中所述醋酸与阿立哌唑摩尔比为2～5:1。
[0012]采用常规微球技术制备阿立哌唑微球，载药量升高时，由于溶剂效应(阿立哌唑在常规溶剂中溶解度低)，阿立哌唑瞬时析出，仍以结晶形式分散于基质中，在贮存过程中阿立哌唑晶型会发生转化，从而影响溶出行为。只有提高阿立哌唑在微球中的分散度，降低结晶化程度，保证溶出曲线受聚合物降解控制而非晶型控制，才能够提高阿立哌唑微球溶出稳定性和储存稳定性。
[0013]本专利技术可理想的控制阿立哌唑在微球内的粒度分布及分布均匀性，很好的抑制了阿立哌唑在微球制剂中的结晶，使单位时间内溶解药物量波动小，并且在体内血药浓度波动小，药物在微球内无明显晶格束缚，自由能大，实现聚合物降解速率控制溶出行为。
[0014]本专利技术给药后无明显释放延迟期或突释现象，能够在数周或以上时间内维持稳定的血药浓度的阿立哌唑缓释组合物。本专利技术小粒径微球终产品适用24G～25G针头，大幅降低患者的注射疼痛，减轻治疗痛苦，提高依从性。
[0015]同时，本专利技术还提供了所述组合物的制备方法，反应条件温和，安全性高，重现性好，产品质量稳定，适合于工业化生产。
[0016]本专利技术阿立哌唑缓释组合物给药后无迟滞期或突释现象，微球平均粒径15～25μm，能在4周时间内维持稳定的血药浓度，具有良好的贮存稳定性及通针性。
[0017]醋酸为制备过程中引进的溶剂型辅料，在微球终产品中被去除。本专利技术基于对阿立哌唑微球包封过程的研究，发现醋酸不仅能起到原料药增溶作用，在有机相中添加醋酸还可改善药物分布，在其去除过程中，使阿立哌唑缓慢沉淀、均匀分散在聚合物基质中，而非以结晶形式存在于局部，从而本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿立哌唑缓释微球组合物，其特征在于，所述阿立哌唑缓释微球组合物制备的起始原料包括阿立哌唑、醋酸及聚合物，所述阿立哌唑缓释微球组合物的最终成分为阿立哌唑和聚合物；其中所述醋酸与阿立哌唑摩尔比为2～5:1。2.根据权利要求1所述的阿立哌唑缓释微球组合物，其特征在于，所述阿立哌唑缓释微球组合物中，阿立哌唑的重量含量为30
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45％，聚合物的重量含量55
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70％。3.根据权利要求1所述的阿立哌唑缓释微球组合物，其特征在于，所述聚合物选自乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸乙醇酸共聚物、聚乳酸、聚丙交酯中的一种或几种。4.根据权利要求3所述的阿立哌唑缓释微球组合物，其特征在于，所述聚合物为乙交酯丙交酯共聚物，所述乙交酯丙交酯共聚物分子量分布为：分子量≥40000Da的占5
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8％、25000Da≤分子量＜40000Da的占15
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17％、17000Da≤分子量＜25000Da的占38
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42％、10000Da≤分子量＜17000Da的占21
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23％、5000Da＜分子量＜10000Da的占9
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11％、分子量≤5000Da的占5％以下。5.根据权利要求4所述的阿立哌唑缓释微球组合物，其特征在于，所述乙交酯丙交酯共聚物中丙交酯与乙交酯摩尔比为50:50～75:25；所述乙交酯丙交酯共聚物重均分子量为15000
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30000Da。6.根据权利要求1所述的阿立哌唑缓释微球组合物，其特征在于，所述醋酸为冰醋酸。7.根据权利要求1所述的阿立哌唑缓释微球组合物，其特征在于，制备方法包括如下步骤：(1...

【专利技术属性】
技术研发人员：于崆峒，蒋朝军，荆志宇，
申请(专利权)人：浙江圣兆药物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：