微球及其制备方法、制备系统以及组合物和剪切装置制造方法及图纸

本申请公开了微球及其制备方法、制备系统以及组合物和剪切装置。所述组合物用于制备微球且包括具有生物相容性的可溶性大分子材料、水、交联剂、引发剂和离子型单体，该离子性单体为：仅含有正电荷的离子性单体和仅含有负电荷的离子性单体；或者同时含有正电荷和负电荷的离子型单体。离子型单体。离子型单体。

【技术实现步骤摘要】
微球及其制备方法、制备系统以及组合物和剪切装置


[0001]本申请涉及医疗领域，更具体地说，涉及一种用于介入治疗的微球的制备方案。

技术介绍

[0002]在介入治疗领域，尤其是针对肿瘤的介入治疗中，主要通过经导管动脉栓塞技术，利用栓塞剂栓塞肿瘤的供血动脉，造成肿瘤供血动脉闭塞，诱导肿瘤病灶缺血坏死，但维持周围正常组织的血液供应。
[0003]微球栓塞剂的微球由于具有比表面积较大、表面光滑、便于输送等优点，而在生物医药、医疗器械、高分子材料等领域中被广泛研究和应用。
[0004]传统的微球产品包括聚乙烯醇微球、海藻酸钠微球、透明质酸钠微球、白芨微球等，每种微球具有不同的顺应性、弹性模量及其界面化学特性。但是，传统的微球也存在各种技术缺陷：弹性较差，不利于医疗上的应用；粒径差异性较大，分布不均一且无规律；自动化程度较低，不利于实现大规模生产；微球在医疗中使用时，存在载药释放率低，容易出现残留药物等。这些缺陷都影响了微球的进一步应用。
[0005]因此，如何至少在一定程度上解决上述技术缺陷中的至少一部分，从而获得一种工业实用性更好的微球的解决方案，成为本领域需要解决的技术问题。

技术实现思路

[0006]根据本申请的一个方面，提出了一种组合物，该组合物用于制备微球且包括具有生物相容性的可溶性大分子材料、水、交联剂、引发剂和离子型单体，该离子性单体为：仅含有正电荷的离子性单体和仅含有负电荷的离子性单体；或者同时含有正电荷和负电荷的离子型单体。
[0007]根据本申请的另一方面，提出了一种微球，该微球由上述组合物交联聚合而成。
[0008]根据本申请的再一方面，提出了一种微球的制备方法，该制备方法包括：分别制备分散相液体和连续相液体，所述分散相液体中含有具有生物相容性的可溶性大分子材料，所述连续相液体为含有表面活性剂的有机溶剂；所述分散相液体被所述连续相液体剪切为具有油包水结构的多个液滴；该液滴内的所述大分子材料与离子型单体交联反应，以制得具有含有正电荷和负电荷的官能团且具有三维网络结构的微球。
[0009]根据本申请的又一方面，提出了一种用于制备微球的剪切装置，该剪切装置包括：连续相液体输送管，用于连续地输送连续相液体；分散相液体输送管，该分散相液体输送管伸入所述连续相液体输送管内，用于平稳且连续地输送分散相液体，所述剪切装置用于使所述分散相液体被所述连续相液体剪切为具有油包水结构的多个液滴。
[0010]本申请还提出了一种微球的制备系统，该制备系统包括：连续相液体供应装置，用于供应连续相液体；分散相液体供应装置，用于供应分散相液体；和至少一个剪切装置，该剪切装置为上述剪切装置，其中，所述连续相液体供应装置与所述连续相液体输送管连接，所述分散相液体供应装置与所述分散相液体输送管连接。
[0011]本申请又提出了一种微球的制备方法，该制备方法利用上述制备系统来实现。本申请另外提出了一种微球，该微球由上述制备方法制得，该微球包括仅含有负电荷的官能团、仅含有正电荷的官能团或者同时含有正电荷和负电荷的官能团。
[0012]根据本申请的技术方案，能够克服传统上微球仅具有正电荷或负电荷的技术偏见，而使本申请方案制得的微球同时具有正电荷和负电荷，从而提高药物吸附率和药物释放率。另外，本申请的微球制备方案，能够适用于微球的大规模生产并获得均一性较高的微球产品。
[0013]本申请的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
[0014]构成本申请的一部分的附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施方式及其说明用于解释本申请。在附图中：图1为根据本申请优选实施方式的微球的化学结构的示意图；图2至图4分别为不同实施方式的剪切装置的原理性示意图；图5为根据本申请优选方式的微球的制备系统的示意图；图6为根据本申请实施例3制备且在筛选前的微球的显微形态放大图；图7为根据本申请实施例3制备且在筛选后的微球的显微形态放大图，其中微球的粒径范围为750
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850μm；图8为本申请实施例3制备且在筛选后的微球的压缩应变力学图；图9为根据本申请实施例4制备的粒径为70
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120μm的微球的粒径分布图与显微形态放大图；图10为根据本申请实施例5制备的粒径为350
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450μm的微球的粒径分布图与显微形态放大图；图11为根据本申请实施例6制备的粒径为150
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250μm的聚乙烯醇微球的粒径分布图与显微形态放大图；图12为根据本申请实施例7的微球的药物吸附性能测试（载药）曲线图；图13为根据本申请实施例8的微球的药物释放性能测试与微球的显微图。
具体实施方式
[0015]下面将参考附图并结合实施方式来详细说明本申请的技术方案。分别对本申请所要求保护的各个主题进行描述，并在充分解释说明技术原理的基础上，还通过实施例与对比例的方式阐述本申请技术方案的技术优势。
[0016]一、微球的制备方法根据本申请的技术方案，微球的制备方法包括：分别制备分散相液体和连续相液体，所述分散相液体中含有具有生物相容性的可溶性大分子材料，所述连续相液体为含有表面活性剂的有机溶剂；所述分散相液体被所述连续相液体剪切为具有油包水结构的多个液滴；该液滴内的所述大分子材料与离子型单体交联反应，以制得具有含有正电荷和负电荷的官能团且具有三维网络结构的微球。
[0017]在本申请的技术方案中，所述分散相液体（用于制备微球的一种组合物）包括具有
生物相容性的可溶性大分子材料、水、交联剂、引发剂和离子型单体，该离子性单体为：仅含有正电荷的离子性单体和仅含有负电荷的离子性单体；或者同时含有正电荷和负电荷的离子型单体。因此，在制备微球时，通过剪切获得的液滴内的所述大分子材料与离子型单体交联反应，以制得具有含有正电荷和负电荷的官能团且具有三维网络结构的微球。
[0018]在传统概念的微球中，尤其是目前市面上众多的微球产品，大都通过静电吸附作用将承载有正电荷或者负电荷的药物吸附于微球的表面，进而将药物传递至病灶位置（如肿瘤处），再释放所吸附的药物。例如，如果药物承载有正电荷，则微球设计有负电荷；类似的如果药物承载有负电荷，则微球设计有正电荷。虽然这种传统的微球在吸附药物时利用静电吸附原理容易实现，但也由此带来自身的缺陷：首先，由于微球本身电荷的吸附作用，导致在释放药物时反而起到负面作用，不利于药物的释放，容易造成药物残留在微球本身而无法传递到病灶部位；其次，设计有正电荷的微球适用于承载有负电荷的药物，设计有负电荷的微球用于承载有正电荷的药物，因此针对承载有不同电荷的药物，需要制备不同的微球，致使微球产品的通用性较差，从而导致微球的产量有限，成本居高不下。
[0019]而在本申请的技术方案中，正是打破了传统微球的技术偏见，在制备微球的过程中加入特殊的离子性单体，所谓特殊是指：该离子型单体包括仅含有正电荷的离子性单体和仅含有负电荷的离子性单体；或者该离子型单体为同时含有正电荷和负电荷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.组合物，该组合物用于制备微球且包括具有生物相容性的可溶性大分子材料、水、交联剂、引发剂和离子型单体，该离子性单体为：仅含有正电荷的离子性单体和仅含有负电荷的离子性单体；或者同时含有正电荷和负电荷的离子型单体。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述大分子材料：水：交联剂：引发剂：离子型单体的质量比为20
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150：10
‑
1000：0.1
‑
10：0.1
‑
5：5
‑
200。3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述具有生物相容性的可溶性大分子材料为聚乙烯醇和/或其衍生物，分子量为5
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15万；和/或所述交联剂为含有醛基或者含有双键的缩醛结构化合物，包括戊二醛、丙烯醛缩二乙醇、丙烯酰胺基乙醛缩二甲醇或N ,N
‑
亚甲基双丙烯酰胺；和/或所述引发剂为氧化还原体系引发剂，包括过硫酸铵/亚硫酸氢钠、过氧化苯甲酰/N,N
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二甲基苯胺、过硫酸钾/四甲基乙二胺或过硫酸钾/氯化亚铁。4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述仅含有正电荷的离子性单体为含有在水溶液中能离解出氢氧离子的含正电荷化合物，包括丙烯酰胺、双丙烯酰胺、N
‑
乙基丙烯酰胺或丙烯酰胺基三甲基氯化铵；和所述仅含有负电荷的离子型单体为含有在水溶液中能离解出氢离子的含负电荷化合物，包括丙烯酸、2
‑
丙烯酰胺基
‑2‑
甲基丙磺酸、烯丙基磺酸钠、甲基丙烯磺酸钠或2
‑
丙烯酰胺
‑2‑
甲基丙磺酸钠。5.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述同时含有正电荷和负电荷的离子型单体为乙氧基乙基磷酸胆碱、2
‑
甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱或甲基丙烯酰乙基磺甜菜碱。6.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述离子型单体整体为电中性的，或者所述离子型单体中正电荷多于负电荷，或者所述离子型单体中正电荷少于负电荷。7.微球，该微球由权利要求1
‑
6中任意一项所述的组合物交联聚合而成。8.根据权利要求7所述的微球，其中，所述微球具有含有正电荷和负电荷的官能团。9.根据权利要求8所述的微球，其特征在于，该微球的粒径范围为30
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70μm、40
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60μm、70
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120μm、70
‑
150μm、150
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250μm、100
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300μm、300
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500μm、350
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450μm、450
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550μm、500
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700μm、550
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650μm、650
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750μm、750
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850μm、700
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900μm、900
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1100μm、 900
‑
1200μm、1200
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1500μm或1500
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2000μm；和/或该微球的粒径分布的CV<25%；和/或该微球在感应力为1
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10g的压力条件下，微球粒径压缩30
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90%无破碎；并且在转为无压力条件时，所述微球的粒径恢复至原始状态；和/或该微球在12h时间之内的药物释放率不小于90%；和/或该微球的药物吸附率为：对于25mg药物/g微球的情形中，30min内的药物吸附率为95%以上。10.微球的制备方法，该制备方法包括：分别制备分散相液体和连续相液体，所述分散相液体中含有具有生物相容性的可溶性大分子材料，所述连续相液体为含有表面活性剂的有机溶剂；所述分散相液体被所述连续相液体剪切为具有油包水结构的多个液滴；该液滴内的所述大分子材料与离子型单体交联反应，以制得具有含有正电荷和负电荷
的官能团且具有三维网络结构的微球。11.根据权利要求10所述的微球的制备方法，其中，所述连续相液体的有机溶剂为如乙酸丁酯、二氯甲烷的易挥发及低毒性溶剂；和/或所述表面活性剂为如吐温
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80、纤维素的表面活性剂；和/或所述具有生物相容性的可溶性大分子材料为聚乙烯醇和/或其衍生物，分子量优选为5
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15万。12.根据权利要求10所述的微球的制备方法，其中，该制备方法包括在所述分散相液体中、所述连续相液体中或形成所述液滴的液体中添加交联剂，该交联剂为含有醛基或者含有双键的缩醛结构化合物，该交联剂包括戊二醛、丙烯醛缩二乙醇、丙烯酰胺基乙醛缩二甲醇或N ,N
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亚甲基双丙烯酰胺；和/或...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘杰，王晟，
申请(专利权)人：杭州旸顺医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：