一种栓塞微球及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开一种栓塞微球及其制备方法和用途。所述栓塞微球具有核壳双层结构，外壳基质含有生物相容性高分子材料，内壳基质含有单体交联体。体交联体。

【技术实现步骤摘要】
一种栓塞微球及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及医用高分子材料
更具体地涉及一种双层结构且可载药的栓塞微球及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]经导管动脉化疗栓塞术(TACE)是运用微导管系统将栓塞材料经动脉或静脉，缓慢输送至病灶位置，使供血血管发生闭塞，中断血供，达到控制出血、治疗肿瘤和血管性病变等临床目的。近年来，微球作为栓塞材料，成为一种发展迅速、用途广泛的新型材料，一方面进行负载肿瘤化疗药、麻醉药等药物的缓释和控释，另一方面可用作蛋白、多肽及疫苗等大分子药物的载体也越来越受到重视。因此进一步开发多功能化微球材料，对于在介入治疗的临床应用上具有重要意义。
[0003]CN105193735A、CN103977458B等专利属于传统微球，包含聚乙烯醇栓塞微球、白芨微球、聚乳酸微球、白蛋白微球等，该系列微球属于单层微球，可通过静电相互作用、大孔吸附、溶胀吸附等作用机理，将药物加载微球内部与表面，但对于该类单层微球存在突释现象，使药物在病灶处药物浓度局部过高，造成药物毒理性等缺点。随着科学技术的发展，双层微球作为一种新型微球，适应于对药物的缓释和控释给药系统要求，克服传统单层微球的一些缺点，更符合靶向器官对药物的需求。双层微球制备方法主要有两种，(1)一是乳化聚合法通过制备聚合物种子乳液，再加入混合单体、交联剂等引发反应，经过聚电解质进行层层自组装，发生聚合反应，形成核壳结构。该方法引入前驱体和电解质，使残留量增大，大大增加生物风险。(2)另一种方法采用复乳液干燥法，将两种高分子材料分别溶解，药物加入其中，通过机械搅拌或者微流控等物理方法，产生相分离，使其中一种聚合物材料均匀涂层在另一种高分子材料上形成双层微球。该工艺需要长时间搅拌或升温等流程，操作流程繁琐，同时需要将药物预包埋，存在药械结合所带来的药物失效、聚合物材质不稳定、毒理学物质较多等不确定因素。
[0004]因此，本领域迫切需要提供一种能够克服上述技术缺陷，可负载多种药物且可控缓释的新型栓塞微球及其制备方法。

技术实现思路

[0005]本专利技术旨在提供双层结构栓塞微球。
[0006]在本专利技术的第一方面，提供一种栓塞微球，具有核壳双层结构，外壳基质含有生物相容性高分子材料，内壳基质含有单体交联体。
[0007]在另一实施方式中，所述微球直径为40
‑
1000μm。
[0008]在本专利技术的一种实施方式中，可分筛获得40
‑
100μm、100
‑
300μm、300
‑
500μm、500
‑
700μm等目标规格的栓塞微球。
[0009]在另一实施方式中，所述微球表面光滑、粒径均匀。
[0010]在另一实施方式中，所述微球所载药物没有突释现象。
[0011]在另一实施方式中，所述微球压缩变形率达50％以上，去压后可快速回复原状且无任何破损。
[0012]在另一实施方式中，所述生物相容性高分子材料包括壳聚糖、聚氨酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乳酸、或其混合；和/或所述单体包括水杨酸、半胱氨酸、丙烯酰胺基丙磺酸钠、和巯基PEG丙烯酰胺。
[0013]在本专利技术的第二方面，提供一种如上所述的本专利技术提供的栓塞微球的制备方法，所述方法包括步骤：
[0014](1)使生物相容性高分子材料、单体和交联剂混合形成均相液；
[0015](2)使表面活性剂和油溶性溶剂混合形成油相溶剂；
[0016](3)将均相液和油相溶剂混合形成微球；和
[0017](4)使微球发生交联得到如上所述的本专利技术提供的栓塞微球。
[0018]在另一实施方式中，所述生物相容性高分子材料、单体和交联剂的重量比为1
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20：50
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250：0.2
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4。
[0019]在另一实施方式中，所述反应体系中，表面活性剂和油溶性溶剂的重量比为0.1
‑
10：50
‑
500。
[0020]在另一实施方式中，步骤(1)中采用超声分散30分钟以上形成均相液。
[0021]在另一实施方式中，所述微球生产工艺参数，步骤(3)在剪切力作用下形成微球，转速100
‑
400转/分钟。
[0022]在本专利技术的第三方面，提供一种如上所述的本专利技术提供的栓塞微球在制备介入栓塞材料中的应用。
[0023]据此，本专利技术提供了一种可负载多种药物且可控缓释的新型栓塞微球及其制备方法。
附图说明
[0024]图1是本专利技术提供的栓塞微球双层结构示意图。
[0025]图2是本专利技术提供的栓塞微球原理结构示意图。
[0026]图3显示本专利技术提供的栓塞微球的压缩形变测试结果。
[0027]图4显示本专利技术提供100
‑
300μm粒径规格的微球。
[0028]图5是本专利技术提供的栓塞微球载药释放曲线图。
[0029]图6显示实施例5提供的非双层结构微球表面状况。
具体实施方式
[0030]专利技术人在研究中意外发现一种单体平衡溶胀方法，该方法外壳基质选择亲水性的高分子材料且有反应位点，内壳基质选择靶向位点结构的亲水性单体，由于外壳基质的相邻点间的分子链较长，具有相当的柔顺性，小分子单体可钻到大分子网格中，一旦加入引发剂，单体开始交联，形成化学键，使聚合物网格扩展溶胀，待交联到一定程度，这种外壳基质的分子量和交联度达到平衡状态，从而获得本专利技术提供的栓塞微球。在此基础上，完成了本专利技术。
[0031]具体地，本专利技术提供一种栓塞微球，具有高分子材料包埋单体的双层结构，含有优
异生物相容性的高分子材料作为双层结构的外壳基质，含有特异识别性的单体作为内壳基质。所述微球粒径为40
‑
1000μm，且粒径范围可控，例如但不限于，40
‑
100μm、100
‑
300μm、300
‑
500μm、500
‑
700μm、700
‑
1000μm等。所述微球表面光滑，并具有优异的弹性性能，可被压缩形变50％后不破碎。
[0032]所述外壳基质所含的优异生物相容性的高分子材料可以选自壳聚糖、聚氨酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乳酸等亲水性高分子材料。
[0033]所述内壳基质所含的单体为具有靶向位点结构的亲水性单体，可与药物进行特异性吸附，选自含有巯基、氨基、磺酸根等带电荷的基团，优选自水杨酸、半胱氨酸、丙烯酰胺基丙磺酸钠、巯基PEG丙烯酰胺等特异性单体。
[0034]所述外壳基质通过大分子间氢键、范德华力等弱作用力进行成形；所述内壳基质通过化学共价键进行交联聚合。
[0035]所述外壳与内壳基质的连接处通过大分子长链与小分子单体经过相互贯穿，进行组装。参见图2的示意。
[0036]本专利技术提供的栓塞微球的制备方法包本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种栓塞微球，其特征在于，具有核壳双层结构，外壳基质含有生物相容性高分子材料，内壳基质含有单体交联体。2.如权利要求1所述的栓塞微球，其特征在于，所述微球直径为40
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1000μm。3.如权利要求1所述的栓塞微球，其特征在于，所述微球表面光滑、粒径均匀。4.如权利要求1所述的栓塞微球，其特征在于，所述微球所载药物没有突释现象。5.如权利要求1所述的栓塞微球，其特征在于，所述微球压缩变形率达50％以上，去压后可快速回复原状且无任何破损。6.如权利要求1
‑
5任一项所述的栓塞微球，其特征在于，所述生物相容性高分子材料包括壳聚糖、聚氨酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乳酸、或其混合；和/或所述单体包括水杨酸、半胱氨酸、丙烯酰胺基丙磺酸钠、和巯基PEG丙烯酰胺。7.一种如权利要求1

【专利技术属性】
技术研发人员：马亚丹，潘杰，
申请(专利权)人：杭州旸顺医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：