治疗癌症和其他疾病的靶向α3β1整合素制造技术

在一些方面，本文提供靶向α3β1整合素和α1同源三聚体I型胶原蛋白之间相互作用的药剂，例如抗体、嵌合抗原受体或RNA干扰分子。各方面涉及治疗癌症和肌瘤的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的破坏α3β1整合素和α1同源三聚体I型胶原蛋白之间相互作用的药剂。所述方法还可以包括对所述患者施用有效量的化疗或免疫疗法。化疗或免疫疗法。化疗或免疫疗法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗癌症和其他疾病的靶向
α3β
1整合素
[0001]本申请要求2019年6月21日提交的美国临时专利申请第62/864611号的权益，其全文通过引用整体明确并入本文。

技术介绍
1.

[0002]本专利技术的方面一般地涉及医学领域。某些方面涉及通过破坏同源三聚体I型胶原蛋白和α3β1整合素之间的相互作用来治疗癌症的方法。
[0003]2.背景
[0004]I型胶原蛋白(col1)，一种纤维胶原蛋白，是人体中最丰富的蛋白质，在骨骼、肌腱和皮肤中含量最丰富。col1的基本功能单元是由两条a1链和一条a2链组成的异源三聚体，它们结合在一起形成三螺旋结构。每个a链多肽在胞质溶胶中合成，并与其他两个a链结合生成具有N
‑
末端和C
‑
末端前肽的三螺旋I型前胶原蛋白。随后，前胶原蛋白分子分泌到细胞外空间，其中N
‑
末端和C
‑
末端前肽被前肽酶切割，生成Col1的基本功能单元。Col1三螺旋棒状分子相互作用形成原纤维，并进行进一步交联形成大束纤维。
[0005]在胚胎发生过程中，许多器官表达col1可能促进细胞迁移、分化和结构划分，但在成体组织薄壁组织和器官中基本不存在(Hay，1981)。Col1a1基因的系统性缺失(导致I型胶原蛋白完全缺失)导致胚胎致死(Lohler等人，1984年)。在例如器官纤维化和癌症等致病条件下，Col1在感染组织中大量积聚(Apte等人，2012年；Armstrong等人，2004年；Bachem等人，2005年；Fujita等人，2009年；Haber等人，1999年)。已知与肿瘤组织相关的Col1会在癌细胞周围产生生物物理上“僵硬”的环境，通过有益的纤维“轨道”促进细胞迁移，并促进异常的细胞相互作用，从而诱导癌细胞增殖和存活(Apte等人，2012年；Armstrong等人，2004年；Bachem等人，2005年；Egeblad等人，2010年；Fujita等人，2009年；Haber等人，1999年；Levental等人，2009年)。在这方面，Col1是与胰腺癌相关的肿瘤基质/微环境的主要成分(Mollenhauer等人，1987年)。据推测，与PDAC相关的aSMA
+
肌成纤维细胞(MF)显著促进Col1的产生，并提议阻止药物向癌细胞的传递(Apte等人，2012年；Armstrong等人，2004年；Bachem等人，2005年；Egeblad等人，2010年；Fujita等人，2009年；Haber等人，1999年；Levental等人，2009年；Provenzano等人，2012年)。最近的研究表明PDAC中的基质成纤维细胞可能表现出环境依赖性功能，施加肿瘤促进和抑制影响(Biffi等人，2019年；Kalluri，2016年；Laklai等人，2016年；Lee等人，2014年；Mueller和Fusenig，2004年；Neesse等人，2015年；Ohlund等人，2014年；Ohlund等人，2017年；Olive等人，2009年；Ozdemir等人，2014年；Provenzano等人，2012年；Rhim等人，2014年；Sugimoto等人，2006年)。在这方面，活化的星状细胞/肌成纤维细胞产生的I型胶原蛋白在PDAC起始和进展中的确切作用尚不清楚。

技术实现思路

[0006]在一些实施方案中，本文所提供的是包含抗体或抗体片段的组合物，该抗体或抗
体片段结合α3β1整合素。在一些方面，抗体或抗体片段与上皮细胞上的α3β1整合素结合。在一些方面，抗体或抗体片段与成纤维细胞上的α3β1整合素结合。在一些方面，抗体或抗体片段破坏α3β1整合素和α1同源三聚体I型胶原蛋白之间的相互作用。在一些方面，抗体或抗体片段通过α3β1整合素抑制促生存信号传导。
[0007]在一些方面，抗体片段是重组scFv(单链片段可变)抗体、Fab片段、F(ab')2片段或Fv片段。在一些方面，抗体是嵌合抗体或双特异性抗体。在一些方面，嵌合抗体是人源化抗体。在一些方面，双特异性抗体结合α3β1整合素和CD3两者。在一些方面，抗体或抗体片段与细胞毒剂缀合。在一些方面，该抗体或抗体片段与诊断剂缀合。
[0008]在一些实施方案中，本文提供对任何本实施方案的抗体或抗体片段进行编码的杂交瘤或工程细胞。在一个实施方案中，本专利技术提供包含任何一种本实施方案的一个或多于一个抗体或抗体片段的药物制剂。
[0009]在一些实施方案中，本文提供治疗有需要的患者的方法，该方法包括施用有效量的α3β1整合素特异性抗体或抗体片段。在一些方面，抗体或抗体片段与上皮细胞上的α3β1整合素结合。在一些方面，抗体或抗体片段与成纤维细胞上的α3β1整合素结合。在一些方面，抗体或抗体片段破坏α3β1整合素和α1同源三聚体I型胶原蛋白之间的相互作用。在一些方面，抗体或抗体片段通过α3β1整合素抑制促生存信号传导。在一些方面，α3β1整合素特异性抗体或抗体片段是本实施方案的任何一种中的抗体或抗体片段。
[0010]在一些方面，患者患有癌症、纤维瘤疾病、组织损伤、瘢痕疙瘩、器官纤维化、克罗恩病、狭窄、结肠炎、牛皮癣或结缔组织疾病。在一些方面，患者需要组织损伤修复或组织再生。在一些方面，结缔组织疾病是涉及胶原蛋白的结缔组织疾病。在一些方面，涉及胶原蛋白的结缔组织疾病是涉及1型胶原蛋白的结缔组织疾病。
[0011]在某些方面，患者患有癌症。在一些方面，确定癌症患者相对于对照患者表达的α1同源三聚体I型胶原蛋白水平升高。在一些方面，癌症是胰腺癌。在一些方面，方法还定义为抑制胰腺癌转移的方法。在一些方面，方法还定义为抑制胰腺癌生长的方法。
[0012]在一些方面，方法还包括施用至少第二抗癌疗法。在一些方面，第二抗癌疗法是化疗、免疫疗法、放射疗法、基因疗法、手术、激素疗法、抗血管生成疗法或细胞因子疗法。在一些方面，第二抗癌疗法是免疫疗法。在一些方面，免疫疗法是检查点阻断疗法。在一些方面，检查点阻断疗法包括施用抗PD
‑
1抗体或抗体片段。在一些方面，方法还包括施用整合素信号传导抑制剂。在一些方面，整合素信号传导抑制剂抑制FAK和/或PYK2。在一些方面，整合素信号传导抑制剂是VS
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4718(PND
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1086)。
[0013]在一些实施方案中，本专利技术提供治疗有需要的患者的方法，方法包括施用有效量的通过α3β1整合素抑制促生存信号传导的药剂。在一些方面，药剂是破坏α3β1整合素和α1同源三聚体I型胶原蛋白之间的相互作用的抗体或抗体片段。在一些方面，α3β1整合素特异性抗体或抗体片段是本实施方案的任何一种中的抗体或抗体片段。在一些方面，药剂是抑制α3β1整合素表达的反义寡核苷酸。
[0014]在一些方面，患者患有癌症、纤维瘤疾病、组织损伤、瘢痕疙瘩、器官纤维化、克罗恩病、狭窄、结肠炎、牛皮癣或结缔组织疾病。在一些方面，患者需要组织损本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，所述组合物包含结合α3β1整合素的抗体或抗体片段。2.根据权利要求1所述的组合物，其中抗体或抗体片段破坏α3β1整合素和α1同源三聚体I型胶原蛋白之间的相互作用。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中抗体片段是重组scFv(单链片段可变)抗体、Fab片段、F(ab')2片段或Fv片段。4.根据权利要求1或2所述的组合物，其中抗体是嵌合抗体或是双特异性抗体。5.根据权利要求4所述的组合物，其中抗体是嵌合抗体，其中嵌合抗体是人源化抗体。6.根据权利要求4所述的组合物，其中双特异性抗体结合α3β1整合素和CD3两者。7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中抗体或抗体片段与细胞毒剂缀合。8.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中抗体或抗体片段与诊断剂缀合。9.一种编码权利要求1至8中任一项所述组合物的抗体或抗体片段的杂交瘤或者工程细胞。10.一种制药制剂，其包括权利要求1至8中任一项所述的组合物。11.一种治疗有需要的患者的方法，方法包括施用有效量的α3β1整合素特异性抗体或抗体片段。12.根据权利要求11所述的方法，其中抗体或抗体片段破坏α3β1整合素和α1同源三聚体I型胶原蛋白之间的相互作用。13.根据权利要求11所述的方法，其中抗体或抗体片段通过α3β1整合素抑制促生存信号传导。14.根据权利要求11所述的方法，其中患者患有癌症、纤维瘤疾病、组织损伤、瘢痕疙瘩、器官纤维化、克罗恩病、狭窄、结肠炎、牛皮癣或结缔组织疾病。15.根据权利要求14所述的方法，其中结缔组织疾病是涉及胶原蛋白的结缔组织疾病。16.根据权利要求15所述的方法，其中涉及胶原蛋白的结缔组织疾病是涉及I型胶原蛋白的结缔组织疾病。17.根据权利要求15所述的方法，其中患者患有癌症。18.根据权利要求11所述的方法，其中α3β1整合素特异性抗体或抗体片段是权利要求1至8中任一项所述组合物的抗体或抗体片段。19.根据权利要求17所述的方法，其中确定癌症患者相对于对照患者表达的α1同源三聚体I型胶原蛋白水平升高。20.根据权利要求17所述的方法，其中癌症是胰腺癌。21.根据权利要求20所述的方法，方法还定义为抑制胰腺癌转移的方法。22.根据权利要求20所述的方法，方法还定义为抑制胰腺癌生长的方法。23.根据权利要求17所述的方法，方法还包括施用至少第二抗癌疗法。24.根据权利要求23所述的方法，其中第二抗癌疗法是化疗、免疫疗法、放射疗法、基因疗法、手术、激素疗法、抗血管生成疗法或细胞因子疗法。25.根据权利要求24所述的方法，其中第二抗癌疗法是免疫疗法。26.根据权利要求25所述的方法，其中免疫疗法是检查点阻断疗法。27.根据权利要求26所述的方法，其中检查点阻断疗法包括施用抗PD
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1抗体或抗体片段。
28.根据权利要求17至27中任一项所述的方法，方法还包括施用整合素信号传导抑制剂。29.根据权利要求28所述的方法，其中整合素信号传导抑制剂抑制FAK和/或PYK2。30.根据权利要求28所述的方法，其中整合素信号传导抑制剂是VS
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4718(PND
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1086)。31.一种治疗有需要的患者的方法，其中方法包括施用有效量的药剂，药剂通过α3β1整合素抑制促生存信号传导。32.根据权利要求31所述的方法，其中药剂为破坏α3β1整合素和α1同源三聚体I型胶原蛋白之间的相互作用的抗体或抗体片段。33.根据权利要求31所述的方法，其中药剂为抑制α3β1整合素表达的反义寡核苷酸。34.根据权利要求31所述的方法，其中患者患有癌症、纤维瘤疾病、组织损伤、瘢痕疙瘩、器官纤维化、克罗恩病、狭窄、结肠炎、牛皮癣或结缔组织疾病。35.根据权利要求34所述的方法，其中结缔组织疾病是涉及胶原蛋白的结缔组织疾病。36.根据权利要求35所述的方法，其中涉及胶原蛋白的结缔组织疾病是涉及I型胶原蛋白的结缔组织疾病。37.根据权利要求35所述的方法，其中患者患有癌症。38.根据权利要求31所述的方法，其中α3β1整合素特异性抗体或抗体片段是权利要求1至8中任一项所述的抗体或抗体片段。39.根据权利要求37所述的方法，其中确定癌症患者相对于对照患者表达的α1同源三聚体I型胶原蛋白水平升高。40.根据权利要求37所述的方法，其中癌症是胰腺癌。41.根据权利要求40所述的方法，方法还定义为抑制胰腺癌转移的方法。42.根据权利要求40所述的方法，方法还定义为抑制胰腺癌生长的方法。43.根据权利要求37所述的方法，方法还包括施用至少第二抗癌疗法。44.根据权利要求43所述的方法，其中第二抗癌疗法是化疗、免疫疗法、放射疗法、基因疗法、手术、激素疗法、抗血管生成疗法或细胞因子疗法。45.根据权利要求37至44中任一项所述的方法，方法还包括施用整合素信号传导抑制剂。46.根据权利要求45所述的方法，其中整合素信号传导抑制剂抑制FAK和/或PYK2。47.根据权利要求45所述的方法，其中整合素信号传导抑制剂是VS
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4718(PND
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1086)。48.一种嵌合抗原受体(CAR)多肽，其从N
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末端到C
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末端包括抗原结合结构域；铰链结构域；跨膜结构域和细胞内信号传导结构域，其中CAR多肽与α3β1整合素结合。49.根据权利要求48所述的多肽，其中抗原结合结构域包括来自与α3β1整合素结合的第一抗体的HCDR序列和来自与α3β1整合素结合的第二抗体的LCDR序列。50.根据权利要求48所述的多肽，其中抗原结合结构域包括来自与α3β1整合素结合的抗体的HCDR序列和LCDR序列。51.根据权利要求48至50中任一项所述的多肽，其中CAR破坏α3β1整合素和α1同源三聚体I型胶原蛋白之间的相互作用。52.根据权利要求48至51中任一项所述的多肽，其中铰链结构域是CD8a铰链结构域或IgG4铰链结构域。
53.根据权利要求48至52中任一项所述的多肽，其中跨膜结构域是CD8a跨膜结构域或CD28跨膜结构域。54.根据权利要求48至53中任一项所述的多肽，其中细胞内信号传导结构域包括CD3z细胞内信号传导结构域。55.一种核酸分子，所述核酸分子编码权利要求48至54中任一项所述的CAR多肽。56.根据权利要求55所述的核酸分子，其中编码CAR多肽的序列可操作地连接到表达控制序列。57.一种分离的免疫效应细胞，其包括根据权利要求48至54中任一项所述的CAR多肽或权利要求55或56所述的核酸。58.根据权利要求57所述的细胞，其中将核酸整合到细胞的基因组中。59.根据权利要求57或58所述的细胞，其中细胞是T细胞。60.根据权利要求57或58所述的细胞，其中细胞是NK细胞。61.根据权利要求57至60中任一项所述的细胞，其中细胞是人类细胞。62.一种药物组合物，其包括包含根据权利要求58至61中任一项所述的细胞的细胞群和药学上可接受的载体。63.一种治疗受试者的方法，方法包括施用抗肿瘤有效量的嵌合抗原受体(CAR)T细胞，嵌合抗原受体(CAR)T细胞表达根据权利要求48至54中任一项所述的CAR多肽。64.根据权利要求63所...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉古，
申请(专利权)人：德克萨斯大学系统董事会，
类型：发明
国别省市：