用于治疗疾病或病症的方法和组合物技术

本申请提供了特异性抑制IGFBP7/CD93信号传导途径的药剂，诸如特异性阻断CD93与IGFBP7之间相互作用的药剂，使用所述药剂的方法和鉴定所述药剂的方法。定所述药剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疾病或病症的方法和组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年9月26日提交的美国临时申请第62/906,282号的优先权，其公开内容通过引用以其整体并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请包含序列表，该序列表已经通过EFS网站以ASCII格式提交，并且据此通过引用以其整体并入本文。所述ASCII副本创建于2020年9月22日，命名为251609_000034_SL.txt，大小为11,372字节。


[0005]本专利技术涉及牵涉阻断CD93/IGFBP7信号传导通路的药剂的方法和组合物。
技术背景
[0006]病理性血管生成—由促血管生成和抗血管生成的信号传导的不平衡驱动的—是许多疾病(包括恶性和良性疾病)的标志。与血管生成受到严格调控的健康成人不同，此类疾病的特征在于不受控制的新血管形成，导致特征在于血管不成熟，具有严重的结构和功能异常的微血管网络。这些异常的后果是微环境的进一步改变，通常会加速疾病进展和削弱对常规疗法的反应。
[0007]因此，需要开发用于使这些疾病(诸如癌症)中的脉管系统正常化或促进其成熟的方法或组合物。

技术实现思路

[0008]本申请提供了在有此需要的受试者中治疗肿瘤(诸如癌症)的方法，其包括向受试者施用有效量的CD93/IGFBP7阻断剂，其特异性抑制IGFBP7/CD93信号传导途径。在一些实施方案中，所述CD93/IGFBP7阻断剂阻断CD93与IGFBP7之间的相互作用。
[0009]在一些实施方案中，所述CD93/IGFBP7阻断剂包含特异性识别CD93的抗CD93抗体。在一些实施方案中，所述抗CD93抗体与mAb MM01或mAb 7C10竞争与CD93的结合。在一些实施方案中，所述抗CD93抗体结合与mAb MM01或mAb 7C10的表位重叠或基本重叠的表位。在一些实施方案中，所述抗CD93抗体也阻断CD93与多聚素2(MMRN2)之间的相互作用。在一些实施方案中，所述抗CD93抗体不阻断CD93与MMRN2之间的相互作用。在一些实施方案中，所述抗CD93抗体与CD93上的IGFBP7结合位点结合。在一些实施方案中，所述抗CD93抗体与CD93上IGFBP7结合位点之外的区域结合。在一些实施方案中，所述抗CD93抗体与CD93的胞外区结合。在一些实施方案中，所述CD93的胞外区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的残基22
‑
580。在一些实施方案中，所述抗CD93抗体与CD93的EGF样区域结合。在一些实施方案中，所述CD93的EGF样区域由SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的残基257
‑
469和/或260
‑
468组成。在一些实施方案中，所述抗CD93抗体与CD93的C型凝集素结构域结合。在一些实施方案中，所述CD93的C型凝集素结构域包含SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的残基22
‑
174。在一些实施
方案中，所述抗CD93抗体与CD93的长环区结合。在一些实施方案中，所述CD93的长环区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的残基96
‑
141。在一些实施方案中，所述抗CD93抗体是抗人CD93抗体。在一些实施方案中，所述抗人CD93抗体是mAb Mm01或其人源化形式。在一些实施方案中，所述抗CD93抗体是全长抗体、单链Fv(scFv)、Fab、Fab
’
、F(ab
’
)2、Fv片段、二硫键稳定化的Fv片段(dsFv)、(dsFv)2、V
H
H、Fv
‑
Fc融合物、scFv
‑
Fc融合物、scFv
‑
Fv融合物、双抗体、三抗体或四抗体。在一些实施方案中，所述CD93包含在融合蛋白中。
[0010]在一些实施方案中，CD93/IGFBP7阻断剂是多肽。在一些实施方案中，所述多肽是抑制性CD93多肽。在一些实施方案中，所述抑制性CD93多肽是CD93的片段或包含CD93胞外结构域的CD93的变体。在一些实施方案中，所述多肽是可溶性多肽。在一些实施方案中，所述多肽是膜结合的。在一些实施方案中，所述抑制性CD93多肽包含CD93的胞外结构域的变体。在一些实施方案中，所述多肽与IGFBP7的结合亲和力大于与MMNR2的结合亲和力。在一些实施方案中，所述多肽不与MMNR2结合。在一些实施方案中，所述多肽与IGFBP7的结合亲和力大于CD93与GFBP7的结合亲和力。在一些实施方案中，所述抑制性CD93多肽包含F238残基，其中氨基酸编号是基于SEQ ID NO:1.在一些实施方案中，所述抑制性CD93多肽还包含稳定化结构域。在一些实施方案中，所述稳定化结构域是Fc结构域。在一些实施方案中，所述多肽的长度为约50至约200个氨基酸。
[0011]在一些实施方案中，所述CD93/IGFBP7阻断剂包含特异性识别IGFBP7的抗IGFBP7抗体。在一些实施方案中，所述抗IGFBP7抗体与mAb R003或mAb 2C6竞争与IGFBP7的结合。在一些实施方案中，所述抗IGFBP7抗体与和mAb R003或mAb 2C6的表位重叠的表位结合。在一些实施方案中，所述抗IGFBP7抗体还阻断IGFBP7与IGF
‑
1、IGF
‑
2和/或IGF1R之间的相互作用。在一些实施方案中，所述抗IGFBP7抗体不阻断IGFBP7与IGF
‑
1、IGF
‑
2和/或IGF1R之间的相互作用。在一些实施方案中，所述抗IGFBP7抗体与IGFBP7上的CD93结合位点结合。在一些实施方案中，所述抗IGFBP7抗体与IGFBP7上CD93结合位点之外的区域结合。在一些实施方案中，所述抗IGFBP7抗体与IGFBP7的N
‑
末端结构域(残基28
‑
106)结合。在一些实施方案中，所述IGFBP7的N
‑
末端结构域由SEQ ID NO:2的氨基酸序列的残基28
‑
106组成。在一些实施方案中，所述抗IGFBP7抗体与IGFBP7的kazal样结构域结合。在一些实施方案中，所述IGFBP7的kazal样结构域由SEQ ID NO:2的氨基酸序列的残基105
‑
158组成。在一些实施方案中，所述抗IGFBP7抗体与IGFBP7的Ig样C2型结构域结合。在一些实施方案中，所述IGFBP7的Ig样C2型结构域由SEQ ID NO:2的氨基酸序列的残基160
‑
264组成。在一些实施方案中，所述抗IGFBP7抗体与IGFBP7的胰岛素结合(IB)结构域结合。在一些实施方案中，所述抗IGFBP7抗体是抗人IGFBP7抗体。在一些实施方案中，所述抗人IGFBP7抗体是mAb R003或其人源化形式。在一些实施方案中，所述抗IGFBP7抗体是全长抗体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在有需要的受试者中治疗肿瘤或癌症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的特异性抑制IGFBP7/CD93信号传导途径的CD93/IGFBP7阻断剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述CD93/IGFBP7阻断剂阻断CD93与IGFBP7之间的相互作用。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述CD93/IGFBP7阻断剂包含特异性识别CD93的抗CD93抗体。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述抗CD93抗体与mAb MM01或mAb 7C10竞争与CD93的结合。5.根据权利要求3或权利要求4所述的方法，其中所述抗CD93抗体结合与mAb MM01或mAb 7C10的表位重叠或基本重叠的表位。6.根据权利要求3
‑
5中任一项所述的方法，其中所述抗CD93抗体还阻断CD93与MMRN2之间的相互作用。7.根据权利要求3
‑
5中任一项所述的方法，其中所述抗CD93抗体不阻断CD93与MMRN2之间的相互作用。8.根据权利要求3
‑
7中任一项所述的方法，其中所述抗CD93抗体与CD93上的IGFBP7结合位点结合。9.根据权利要求3
‑
7中任一项所述的方法，其中所述抗CD93抗体与CD93上在所述IGFBP7结合位点外部的区域结合。10.根据权利要求3
‑
9中任一项所述的方法，其中所述抗CD93抗体与CD93的胞外区域结合。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述CD93的胞外区域包含SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的残基22
‑
580。12.根据权利要求3
‑
9中任一项所述的方法，其中所述抗CD93抗体与CD93的EGF样区域结合。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述CD93的EGF样区域由SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的残基257
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469和/或260
‑
468组成。14.根据权利要求3
‑
9中任一项所述的方法，其中所述抗CD93抗体与CD93的C型凝集素结构域结合。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述CD93的C型凝集素结构域包含SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的残基22
‑
174。16.根据权利要求3
‑
9中任一项所述的方法，其中所述抗CD93抗体与CD93的长环区结合。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述CD93的长环区包含SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的残基96
‑
141。18.根据权利要求3
‑
17中任一项所述的方法，其中所述抗CD93抗体是抗人CD93抗体。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述抗人CD93抗体是mAb MM01或其人源化形式。20.根据权利要求3
‑
19中任一项所述的方法，其中所述抗CD93抗体是全长抗体、单链Fv(scFv)、Fab、Fab
’
、F(ab
’
)2、Fv片段、二硫键稳定化的Fv片段(dsFv)、(dsFv)2、V
H
H、Fv
‑
Fc融合物、scFv
‑
Fc融合物、scFv
‑
Fv融合物、双抗体、三抗体或四抗体。
21.根据权利要求3
‑
20中任一项所述的方法，其中所述抗CD93包含在融合蛋白中。22.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述CD93/IGFBP7阻断剂是多肽。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述多肽是抑制性的CD93多肽，其包含CD93的胞外结构域或其变体。24.根据权利要求22或权利要求23所述的方法，其中所述多肽是可溶性多肽。25.根据权利要求22或权利要求23所述的方法，其中所述多肽是膜结合的。26.根据权利要求23
‑
25中任一项所述的方法，其中所述抑制性的CD93多肽包含CD93的胞外结构域的变体。27.根据权利要求22
‑
26中任一项所述的方法，其中所述多肽与IGFBP7的结合亲和力大于与MMNR2的结合亲和力。28.根据权利要求22
‑
27中任一项所述的方法，其中所述多肽与IGFBP7的结合亲和力大于与CD93的结合亲和力。29.根据权利要求23
‑
28中任一项所述的方法，其中所述抑制性CD93多肽包含F238残基，其中所述氨基酸编号是基于SEQ ID NO:1。30.根据权利要求23
‑
29中任一项所述的方法，其中所述抑制性CD93多肽还包含稳定化结构域。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述稳定化结构域是Fc结构域。32.根据权利要求22
‑
31中任一项所述的方法，其中所述多肽的长度为约50至约200个氨基酸。33.根据权利要求2所述的方法，其中所述CD93/IGFBP7阻断剂包含特异性识别IGFBP7的抗IGFBP7抗体。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述抗IGFBP7抗体与mAb R003或mAb 2C6竞争与IGFBP7的结合。35.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述抗IGFBP7抗体结合与mAb R003或mAb 2C6的表位重叠的表位。36.根据权利要求33所述的方法，其中所述抗IGFBP7抗体还阻断IGFBP7与IGF
‑
1、IGF
‑
2和/或IGF1R之间的相互作用。37.根据权利要求33所述的方法，其中所述抗IGFBP7抗体不阻断IGFBP7与IGF
‑
1、IGF
‑
2和/或IGF1R之间的相互作用。38.根据权利要求33所述的方法，其中所述抗IGFBP7抗体与IGFBP7上的CD93结合位点结合。39.根据权利要求33所述的方法，其中所述抗IGFBP7抗体与IGFBP7上位于CD93结合位点之外的区域结合。40.根据权利要求33所述的方法，其中所述抗IGFBP7抗体与IGFBP7的N末端结构域(残基28
‑
106)结合。41.根据权利要求40所述的方法，其中IGFBP7的N末端结构域由SEQ ID NO:2的氨基酸序列的残基28
‑
106组成。42.根据权利要求33所述的方法，其中所述抗IGFBP7抗体与IGFBP7的kazal样结构域结合。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述IGFBP7的kazal样结构域由SEQ ID NO:2的氨基酸序列的残基105
‑
158组成。44.根据权利要求33所述的方法，其中所述抗IGFBP7抗体与IGFBP7的Ig样C2型结构域结合。45.根据权利要求44所述的方法，其中所述IGFBP7的Ig样C2型结构域由SEQ ID NO:2的氨基酸序列的残基160
‑
264组成。46.根据权利要求33所述的方法，其中所述抗IGFBP7抗体与IGFBP7的胰岛素结合(IB)结构域结合。47.根据权利要求33
‑
46中任一项所述的方法，其中所述抗IGFBP7抗体是抗人IGFBP7抗体。48.根据权利要求47所述的方法，其中所述抗人IGFBP7抗体是mAb R003或其人源化形式。49.根据权利要求33
‑
48中任一项所述的方法，其中所述抗IGFBP7抗体是全长抗体、单链Fv(scFv)、Fab、Fab
’
、F(ab
’
)2、Fv片段、二硫键稳定化的Fv片段(dsFv)、(dsFv)2、V
H
H、Fv
‑
Fc融合物、scFv
‑
Fc融合物、scFv
‑
Fv融合物、双抗体、三抗体或四抗体。50....

【专利技术属性】
技术研发人员：朱玉文，陈列平，R，
申请(专利权)人：科罗拉多州立大学董事会公司实体，
类型：发明
国别省市：