【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗GARP抗体和免疫调节剂的组合
[0001]本专利技术涉及用于癌症治疗的药物组合物和用于治疗癌症的方法，其中组合施用特定的抗GARP抗体和一种或多种免疫调节剂。
技术介绍
[0002]调节性T细胞(Treg)是在癌症患者的肿瘤区域中发现的带来免疫耐受的主要致病细胞。具体地，在癌症患者中，设想发挥作用的抗肿瘤免疫细胞群被由肿瘤活化的Treg抑制，并且该状态导致肿瘤的生长(非专利文献1)。
[0003]糖蛋白
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A为主的重复(GARP)是具有单程跨膜结构的蛋白(非专利文献2)。GARP在活化的Treg的细胞表面上表达，并且与潜伏TGF
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β (TGF
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β的前体，用于诱导免疫耐受的重要因子)形成复合物(非专利文献3)。
[0004]通过Treg和表达αvβ6整合素的细胞、诸如DC之间的细胞
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细胞相互作用，成熟TGF
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β从经由GARP锚定至Treg的细胞表面的潜伏TGF
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β分泌，使得TGF
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β的免疫抑制信号直接转导至靶细胞(非专利文献4和5)。该TGF
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β的成熟显示需要GARP在细胞膜上的表达(非专利文献5)。另一方面，向CD4
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阳性T细胞直接添加跨膜区域缺陷的可溶性GARP的情况下，CD4
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阳性T细胞的增殖也受到抑制(非专利文献6)。因此，不能否认存在可归因于GARP的免疫抑制机制，而无需细胞膜上TGF
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于癌症治疗的药物组合物，其包含具有以下特征(1)至(3)的抗体或其抗原结合片段以及免疫调节剂，其组合施用：(1) 特异性结合糖蛋白
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A为主的重复(GARP)，(2) 具有针对调节性T细胞的免疫抑制功能的抑制活性，和(3) 具有抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)活性。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗体具有体内抗肿瘤活性。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述抗体包含如以下(1)或(2)中所述的包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链和包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的轻链：(1)由如SEQ ID NO:13的氨基酸位置45至54中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由如SEQ ID NO:13的氨基酸位置69至78中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由如SEQ ID NO:13的氨基酸位置118至125中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，以及由如SEQ ID NO:15的氨基酸位置44至54中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由如SEQ ID NO:15的氨基酸位置70至76中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由如SEQ ID NO:15的氨基酸位置109至117中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，或(2)由如SEQ ID NO:17的氨基酸位置45至54中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由如SEQ ID NO:17的氨基酸位置69至77中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由如SEQ ID NO:17的氨基酸位置117至128中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，以及由如SEQ ID NO:19的氨基酸位置44至54中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由如SEQ ID NO:19的氨基酸位置70至76中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由如SEQ ID NO:19的氨基酸位置109至117中所示的氨基酸序列组成的CDRL3。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体包含如以下(1)至(3)中任一者中所述的重链可变区和轻链可变区：(1)由如SEQ ID NO:21的氨基酸位置20至136中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由如SEQ ID NO:25的氨基酸位置21至129中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，(2)由如SEQ ID NO:23的氨基酸位置20至136中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由如SEQ ID NO:27的氨基酸位置21至129中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，或(3)由如SEQ ID NO:29的氨基酸位置20至139中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由如SEQ ID NO:31的氨基酸位置21至129中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区。5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体是嵌合抗体。6.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体是人源化抗体。7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体包含人IgG1、人IgG2或人IgG4的重链恒定区。8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其中所述抗体包含如以下(1)至(3)中任一者中所述的重链和轻链：(1)具有如SEQ ID NO:21的氨基酸位置20至466中所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQ ID NO:25的氨基酸位置21至234中所示的氨基酸序列的轻链，(2)具有如SEQ ID NO:23的氨基酸位置20至466中所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQ ID NO:27的氨基酸位置21至234中所示的氨基酸序列的轻链，或(3)具有如SEQ ID NO:29的氨基酸位置20至469中所示的氨基酸序列的重链和具有如
SEQ ID NO:31的氨基酸位置21至234中所示的氨基酸序列的轻链。9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗体与根据权利要求2至8中任一项所述的抗体竞争结合GARP。10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体包含一种或两种或更多种选自以下的修饰：N
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连接糖基化、O
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连接糖基化、N
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末端加工、C
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末端加工、脱酰胺化、天冬氨酸的异构化、甲硫氨酸的氧化、N
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末端添加甲硫氨酸残基、脯氨酸残基的酰胺化和在重链的羧基末端缺失一个或两个氨基酸残基。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中在重链的羧基末端缺失一个或几个氨基酸残基。12.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中在两条重链的羧基末端均缺失一个氨基酸残基。13.根据权利要求10至12中任一项所述的药物组合物，其中所述重链的羧基末端脯氨酸残基进一步被酰胺化。14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其中所述免疫调节剂是抗PD
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1抗体或其抗原结合片段、抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段、抗PD
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L2抗体或其抗原结合片段、抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段、包含这些抗体或其抗原结合片段中的任一种的多特异性抗体、放射疗法、化学放射疗法、化学治疗剂或其组合。15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述抗PD
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1抗体是纳武单抗、派姆单抗、兰博利珠单抗、MK
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3475、AMP
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224、匹地利珠单抗或LOPD18。16.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述抗PD
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L1抗体是阿特珠单抗、德瓦鲁单抗或阿维鲁单抗。17.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述抗CTLA
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4抗体是伊匹单抗或曲美木单抗。18.根据权利要求1至17中任一项所述的用于癌症治疗的药物组合物，其中所述抗体和所述免疫调节剂作为活性成分包含在分开的制剂中，并且同时或不同时施用。19.包含根据权利要求1至13中任一项所述的抗体的用于癌症治疗的药物组合物，其将与免疫调节剂组合。20.包含根据权利要求1至13中任一项所述的抗体的用于癌症治疗的药物组合物，其用于治疗给予免疫调节剂的癌症患者。21.包含免疫调节剂的用于癌症治疗的药物组合物，其中所述药物组合物与根据权利要求1至13中任一项所述的抗体组合，由此增加所述抗体的效果。22.包含免疫调节剂的用于癌症治疗的药物组合物，其将与根据权利要求1至13中任一项所述的抗体组合。23.包含免疫调节剂的用于癌症治疗的药物组合物，其用于治疗给予根据权利要求1至13中任一项所述的抗体的癌症患者。24.包含根据权利要求1至13中任一项所述的抗体的用于癌症治疗的药物组合物，其中所述药物组合物与免疫调节剂组合，由此增加所述免疫调节剂的效果。25.根据权利要求1至24中任一项所述的药物组合物，其用于治疗至少一种选自以下的癌症：肺癌、肾癌、尿路上皮癌、大肠癌、前列腺癌、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳
腺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、头颈癌、血癌、皮肤癌、甲状腺癌、胆道癌、唾液腺癌、小肠癌、肾上腺癌、睾丸癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、胸腺瘤、间皮瘤、肉瘤及其转移形式。26.用于治疗癌症的方法，其包括组合施用具有以下特征(1)至(3)的抗体或其抗原结合片段以及免疫调节剂：(1) 特异性结合糖蛋白
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A为主的重复(GARP)，(2) 具有针对调节性T细胞的免疫抑制功能的抑制活性，和(3) 具有抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)活性。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述抗体具有体内抗肿瘤活性。28.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：林新子，石田佐央里，佐藤一纪，秦真人，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：
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