一种抗LAG-3单克隆抗体的注射制剂制造技术

本发明专利技术涉及生物医药领域，具体提供了一种抗LAG

【技术实现步骤摘要】
一种抗LAG
‑
3单克隆抗体的注射制剂


[0001]本专利技术涉及生物医药
，特别涉及一种抗LAG
‑
3单克隆抗体的注射制剂。

技术介绍

[0002]随着免疫抗癌疗法的兴起，LAG
‑
3逐渐被认为是一个颇有潜力的免疫检查点受体，据报道，LAG
‑
3在促进调节性T细胞活性和下调T细胞活化和增殖中起重要作用(Workman CJ等人，J.Immunol.2005；174:688
‑
695)，LAG
‑
3为淋巴细胞活化基因
‑
3，又称为CD223，其是一种表达在活化CD4+和CD8+T细胞以及NK和树突细胞亚群的细胞表面上的I型跨膜蛋白。LAG
‑
3与CD4密切相关，与CD4分子在染色体上的定位和结构相似；CD4是一种辅助性T细胞活化的辅助受体。这两种分子都具有4个细胞外Ig样结构域，并且它们发挥功能活性都需要与它们的配体—II类主要组织相容性复合体(MHCII)结合。但与CD4相反，LAG
‑
3仅表达于活化T细胞的细胞表面上，它从细胞表面分离可使LAG
‑
3信号转导终止。LAG
‑
3还可以可溶性蛋白的形式出现，但其不结合II类MHC，且其功能未知。
[0003]LAG
‑
3在不同细胞中表达，例如T细胞、B细胞、NK细胞、浆细胞样DC等，在激活的T细胞中高表达，此外，LAG
‑
3在CD4+效应T细胞上的异位表达可降低它们的增殖能力，并赋予它们针对第三方T细胞的调节潜能(Huang CT等人，Immunity.2004；21:503
‑
513)。最近的研究表明，LAG
‑
3在耗竭的淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)特异性CD8+T细胞上的高表达，可促成它们的无反应状态，并限制CD8+T细胞抗肿瘤应答。事实上，在2个鼠模型中，LAG
‑
3通过直接作用于CD8+T细胞可以维持对自身和肿瘤抗原的耐受(Grosso JF等人，J.Clin.Invest.2007；117:3383
‑
3392)。总之，抑制LAG
‑
3能够让T细胞重新获得细胞毒性，从而增强对肿瘤的杀伤效果，同时抑制LAG
‑
3还能够降低调节T细胞抑制免疫反应的功能。因此，LAG
‑
3被认为是一个比其它免疫检查点蛋白更吸引人的靶点。
[0004]众所周知，生物大分子具有复杂的结构如一级、二级、三级等高级结构，而蛋白质的结构特别是高级结构非常脆弱，容易发生构想变化，如变性、聚集和沉淀等，抗LAG
‑
3单克隆抗体与所有单克隆抗体一样均具有不稳定性，会经历多种化学和物理降解。保持蛋白的高级结构是发挥它们生物学活性的最基本要求，这些降解及聚集的产物会对生物制药的安全性产生很大的影响，特别是一些蛋白聚集物会激发人体的免疫反应，轻者会降低生物药物的疗效，重者甚至会造成病人的死亡，此外，单抗类药物不仅仅需要在生产的时候能得到高纯度的产品，还要在运输、储存和使用过程中保持结构稳定，所以在研发抗LAG
‑
3单抗药物的同时需要对其制剂进行条件摸索，从而研发一种更加适应抗LAG
‑
3单克隆抗体的注射制剂。

技术实现思路

[0005]为了解决现有技术中抗LAG
‑
3单克隆抗体与现有的单抗相比均存在不稳定性，为此，为了保证其在运输、存储和使用过程中的稳定性，需要摸索专门针对抗LAG
‑
3单抗所需要的制剂条件，为此，本专利技术公开了一种抗LAG
‑
3单克隆抗体的注射制剂。
[0006]本专利技术具体技术方案如下：
[0007]本专利技术提供了一种抗LAG
‑
3单克隆抗体的注射制剂，所述注射制剂包括蛋白含量为10
‑
80mg/ml的抗LAG
‑
3单克隆抗体，所述注射制剂还包括以下含量的成分：
[0008][0009]其中，所述注射制剂的pH值为5.0
‑
6.0。
[0010]本专利技术提供的抗LAG
‑
3单克隆抗体的注射制剂通过添加缓冲盐、等渗透调节剂、蛋白保护剂和非离子型表面活性剂为抗LAG
‑
3单克隆抗体提供了良好、适宜的存储环境，各成分之间协同配合，有效避免制剂在存储或运输过程中抗LAG
‑
3单克隆抗体变性、聚集和沉淀，提高了抗体的物理稳定性，降低了抗体存放和运输过程中的安全性风险，有效保证了抗体的长期稳定性。
[0011]进一步的，所述抗LAG
‑
3单克隆抗体的蛋白含量为10
‑
40mg/ml；所述抗LAG
‑
3单克隆抗体包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括3个重链互补决定区，3个所述重链互补决定区分别用HCDR1、HCDR2和HCDR3表示，所述轻链可变区包括3个轻链互补决定区，3个所述轻链互补决定区分别用LCDR1、LCDR2和LCDR3表示，所述抗LAG
‑
3单克隆抗体选自以下任意一种：
[0012]A
‑
1:所述重链互补决定区HCDR1包含如SEQ ID No:1所示的氨基酸序列，所述重链互补决定区HCDR2包含如SEQ ID No:2所示的氨基酸序列，所述重链互补决定区HCDR3包含如SEQ ID No:3所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR1包含如SEQ ID No:4所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR2包含如SEQ ID No:5所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR3包含如SEQ ID No:6所示的氨基酸序列；
[0013]A
‑
2：所述重链互补决定区HCDR1包含如SEQ ID No:1所示的氨基酸序列，所述重链互补决定区HCDR2包含如SEQ ID No:2所示的氨基酸序列，所述重链互补决定区HCDR3包含如SEQ ID No:3所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR1包含如SEQ ID No:4所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR2包含如SEQ ID No:7所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR3包含如SEQ ID No:8所示的氨基酸序列；
[0014]A
‑
3：所述重链互补决定区HCDR1包含如SEQ ID No:9所示的氨基酸序列，所述重链互补决定区HCDR2包含如SEQ ID No:10所示的氨基酸序列，所述重链互补决定区HCDR3包含如SEQ ID No:11所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR1包含如SEQ ID No:12所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR2包含如SEQ ID No:13所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗LAG
‑
3单克隆抗体的注射制剂，其特征在于，所述注射制剂包括蛋白含量为10
‑
80mg/ml的抗LAG
‑
3单克隆抗体，所述注射制剂还包括以下含量的成分：其中，所述注射制剂的pH值为5.0
‑
6.0。2.如权利要求1所述的抗LAG
‑
3单克隆抗体的注射制剂，其特征在于，所述抗LAG
‑
3单克隆抗体的蛋白含量为10
‑
40mg/ml；所述抗LAG
‑
3单克隆抗体包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括3个重链互补决定区，3个所述重链互补决定区分别用HCDR1、HCDR2和HCDR3表示，所述轻链可变区包括3个轻链互补决定区，3个所述轻链互补决定区分别用LCDR1、LCDR2和LCDR3表示，所述抗LAG
‑
3单克隆抗体选自以下任意一种：A
‑
1:所述重链互补决定区HCDR1包含如SEQ ID No:1所示的氨基酸序列，所述重链互补决定区HCDR2包含如SEQ ID No:2所示的氨基酸序列，所述重链互补决定区HCDR3包含如SEQ ID No:3所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR1包含如SEQ ID No:4所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR2包含如SEQ ID No:5所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR3包含如SEQ ID No:6所示的氨基酸序列；A
‑
2：所述重链互补决定区HCDR1包含如SEQ ID No:1所示的氨基酸序列，所述重链互补决定区HCDR2包含如SEQ ID No:2所示的氨基酸序列，所述重链互补决定区HCDR3包含如SEQ ID No:3所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR1包含如SEQ ID No:4所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR2包含如SEQ ID No:7所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR3包含如SEQ ID No:8所示的氨基酸序列；A
‑
3：所述重链互补决定区HCDR1包含如SEQ ID No:9所示的氨基酸序列，所述重链互补决定区HCDR2包含如SEQ ID No:10所示的氨基酸序列，所述重链互补决定区HCDR3包含如SEQ ID No:11所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR1包含如SEQ ID No:12所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR2包含如SEQ ID No:13所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR3包含如SEQ ID No:14所示的氨基酸序列；A
‑
4：所述重链互补决定区HCDR1包含如SEQ ID No:15所示的氨基酸序列，所述重链互补决定区HCDR2包含如SEQ ID No:16所示的氨基酸序列，所述重链互补决定区HCDR3包含如SEQ ID No:17所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR1包含如SEQ ID No:18所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR2包含如SEQ ID No:19所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR3包含如SEQ ID No:20所示的氨基酸序列。3.如权利要求2所述的抗LAG
‑
3单克隆抗体的注射制剂，其特征在于，所述抗LAG
‑
3单克隆抗体为嵌合抗体分子，所述嵌合抗体分子包括鼠源抗体可变区和人源抗体恒定区，所述鼠源抗体可变区选自以下任意一种：
MA
‑
1：所述重链可变区包含如SEQ ID No:21所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含如SEQ ID No:22所示的氨基酸序列；MA
‑
2：所述重链可变区包含如SEQ ID No:21所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含如SEQ ID No:23所示的氨基酸序列；MA
‑
3：所述重链可变区包含如SEQ ID No:24所示的...

【专利技术属性】
技术研发人员：白义，孟艳敏，刘晓航，
申请(专利权)人：北京精益泰翔技术发展有限公司，
类型：发明
国别省市：