一种抗LAG-3的单克隆抗体、其抗原结合片段及其应用制造技术

本发明专利技术涉及生物医药领域，具体提供了一种抗LAG

【技术实现步骤摘要】
一种抗LAG
‑
3的单克隆抗体、其抗原结合片段及其应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，特别涉及一种抗LAG
‑
3的单克隆抗体、其抗原结合片段及其应用。

技术介绍

[0002]免疫疗法是当今最火热的癌症治疗方式，被誉为癌症治疗的第三次革命。所谓的“癌症免疫治疗”是借助人体自身的免疫系统，去攻击癌细胞的治疗方法。免疫系统和癌细胞之间的抗衡是一个长期博弈的动态过程，既正面交锋也相互交织。健康机体的免疫细胞能发现和杀灭癌细胞，但在各种先天和后天因素的诱导下，免疫系统会失去绝对优势，甚至被癌细胞“策反”，助长癌症的发生和发展。靶向药物曾以其精准性被寄予厚望，但由于癌细胞的善变和复杂，癌细胞很容易产生耐药性，精准性也很容易没有了用武之地。为此，自CTLA
‑
4和PD
‑
1被发现后，免疫检查点抑制治疗癌症逐渐成为研究热点。
[0003]随着免疫抗癌疗法的兴起，LAG
‑
3逐渐被认为是一个颇有潜力的免疫检查点受体，据报道，LAG
‑
3在促进调节性T细胞活性和下调T细胞活化和增殖中起重要作用(Workman CJ等人，J.Immunol.2005；174:688
‑
695)。LAG
‑
3(Lymphocyte
‑
activation gene 3)又称为CD223，该基因包括8个外显子，位于人的12号染色体(小鼠的6号染色体)，属于免疫球蛋白超家族，其由胞外区、跨膜区和胞质区3个部分组成，编码由498个氨基酸构成的I型跨膜蛋白。LAG
‑
3在激活的NK细胞、T细胞等免疫细胞表面广泛表达，可负向调控淋巴细胞功能，并且已有部分研究证实其在肿瘤以及自身免疫性疾病方面均发挥着重要作用。
[0004]临床前研究显示，抑制LAG
‑
3能够让T细胞重新恢复细胞毒性，从而限制肿瘤的生长，进而增强对肿瘤的杀伤效果，同时抑制LAG
‑
3还能够降低调节T细胞抑制免疫反应的功能，所以LAG
‑
3是能够调节T细胞功能的免疫检查点受体，抑制LAG
‑
3有助于使患者受益更多，特别是那些肿瘤中含有表达LAG
‑
3的免疫细胞的患者，为此，LAG
‑
3被认为是一个比其它免疫检查点蛋白更吸引人的靶点。目前免疫检查点二代靶点中，LAG
‑
3是临床数据较多、成药性相对确定的靶点。鉴于LAG
‑
3存在的上述重要性，为了满足国内外肿瘤或其他免疫疾病患者的需求，急需开发具有较高生物学活性的抗LAG
‑
3的单克隆抗体。

技术实现思路

[0005]为了满足国内市场的需求，本专利技术通过对免疫文库的筛选，得到了可以与LAG
‑
3特异性结合且具有较高生物学活性的抗LAG
‑
3的单克隆抗体或抗原结合片段。
[0006]本专利技术具体技术方案如下：
[0007]本专利技术提供了一种抗LAG
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3的单克隆抗体或其抗原结合片段，包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括3个重链互补决定区，3个所述重链互补决定区分别用HCDR1、HCDR2和HCDR3表示，所述轻链可变区包括3个轻链互补决定区，3个所述轻链互补决定区分别用LCDR1、LCDR2和LCDR3表示，所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自以下任意一种：
[0008]A
‑
1:所述重链互补决定区HCDR1包含如SEQ ID No:1所示的氨基酸序列，所述重链互补决定区HCDR2包含如SEQ ID No:2所示的氨基酸序列，所述重链互补决定区HCDR3包含如SEQ ID No:3所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR1包含如SEQ ID No:4所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR2包含如SEQ ID No:5所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR3包含如SEQ ID No:6所示的氨基酸序列；
[0009]A
‑
2：所述重链互补决定区HCDR1包含如SEQ ID No:1所示的氨基酸序列，所述重链互补决定区HCDR2包含如SEQ ID No:2所示的氨基酸序列，所述重链互补决定区HCDR3包含如SEQ ID No:3所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR1包含如SEQ ID No:4所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR2包含如SEQ ID No:7所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR3包含如SEQ ID No:8所示的氨基酸序列；
[0010]A
‑
3：所述重链互补决定区HCDR1包含如SEQ ID No:9所示的氨基酸序列，所述重链互补决定区HCDR2包含如SEQ ID No:10所示的氨基酸序列，所述重链互补决定区HCDR3包含如SEQ ID No:11所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR1包含如SEQ ID No:12所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR2包含如SEQ ID No:13所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR3包含如SEQ ID No:14所示的氨基酸序列；
[0011]A
‑
4：所述重链互补决定区HCDR1包含如SEQ ID No:15所示的氨基酸序列，所述重链互补决定区HCDR2包含如SEQ ID No:16所示的氨基酸序列，所述重链互补决定区HCDR3包含如SEQ ID No:17所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR1包含如SEQ ID No:18所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR2包含如SEQ ID No:19所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区LCDR3包含如SEQ ID No:20所示的氨基酸序列。
[0012]本专利技术提供的上述抗LAG
‑
3的单克隆抗体或其抗原结合片段能够与LAG
‑
3特异性结合，结合活性更好，阻断LAG
‑
3则可以逆转LAG
‑
3对T细胞的抑制作用，增强T细胞活性，并减少调节性T细胞数量，还可以提高T细胞免疫应答的敏感度，从而用于治疗免疫或癌症疾病。
[0013]进一步的，所述单克隆抗体或其抗原结合片段为鼠源抗体分子，所述鼠源抗体分子选自以下任意一种：
[0014]MA
‑
1：所述重链可变区包含如SEQ ID No:21所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含如SEQ ID No:22所示的氨基酸序列；
[0015]MA
‑
2：所述重链可变区包含如SEQ ID No:21所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含如SEQ ID No:23所示的氨基酸序列；
[0016]MA
‑
3：所述重链可变区包含如SEQ ID No:24所示的氨基酸序列，所述轻链可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗LAG
‑
3的单克隆抗体或其抗原结合片段，其特征在于，包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括3个重链互补决定区，3个所述重链互补决定区分别用HCDR1、HCDR2和HCDR3表示，所述轻链可变区包括3个轻链互补决定区，3个所述轻链互补决定区分别用LCDR1、LCDR2和LCDR3表示，所述重链互补决定区HCDR1的氨基酸序列如SEQ ID No:1所示，所述重链互补决定区HCDR2的氨基酸序列如SEQ ID No:2所示，所述重链互补决定区HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No:3所示，所述轻链互补决定区LCDR1的氨基酸序列如SEQ ID No:4所示，所述轻链互补决定区LCDR2的氨基酸序列如SEQ ID No:7所示，所述轻链互补决定区LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No:8所示。2.如权利要求1所述的抗LAG
‑
3的单克隆抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述单克隆抗体或其抗原结合片段为鼠源抗体分子，所述重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID No:21所示，所述轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID No:23所示。3.如权利要求2所述的抗LAG
‑
3的单克隆抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述鼠源抗体分子还包括重链恒定区和轻链恒定区，所述重链恒定区为鼠的IgG1型、IgG2a型、IgG2b型、IgG3型中的一种，所述IgG1型的重链恒定区氨基酸序列如SEQ ID No:29所示，所述IgG2a型的重链恒定区氨基酸序列如SEQ ID No:30所示，所述IgG2b型的重链恒定区氨基酸序列如SEQ ID No:31所示，所述IgG3型的重链恒定区氨基酸序列如SEQ ID No:32所示；所述轻链恒定区为氨基酸序列如SEQ ID No:28所示的鼠源C
k
链；优选的，所述重链恒定区为鼠的IgG1型。4.如权利要求2所述的抗LAG
‑
3的单克隆抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述单克隆抗体或其抗原结合片段为嵌合抗体分子，所述嵌合抗体分子包括所述鼠源抗体分子的重链可变区、所述鼠源抗体...

【专利技术属性】
技术研发人员：白义，周俊杰，刘思，
申请(专利权)人：北京精益泰翔技术发展有限公司，
类型：发明
国别省市：