一种5-取代的嘧啶二胺类衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种新的5

【技术实现步骤摘要】
一种5
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取代的嘧啶二胺类衍生物及其制备方法与应用

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[0001]本专利技术涉及药物化学
，具体涉及一种5
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取代的嘧啶二胺类衍生物及其制备方法与应用。

技术介绍
：
[0002]在囊性纤维化(CF)、支气管扩张、急性肺损伤(ALI)和慢性阻塞性肺病(COPD)等慢性炎症性肺病中，炎症过度，气道中存在炎症细胞异常增加，尤其是多形核中性粒细胞(PMN)。PMN对于保护免受入侵病原体至关重要，并且是炎症反应的主要介质。在炎症期间，中性粒细胞从血液迁移到受损组织，在那里它们释放储存在其初级颗粒中的中性粒细胞丝氨酸蛋白酶(NSPs)：人中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、蛋白酶3(PR3)、组织蛋白酶G(Cat G)和中性粒细胞丝氨酸蛋白酶4(NSP4)。NSPs参与细胞内和细胞外的非氧化途径破坏病原体，在先天免疫系统中发挥着关键作用。但是，如果不受管制，它们的作用可能是有害的，并导致宿主组织降解。NSPs受到组织蛋白酶C(Cathepsin C)，也称为二肽基肽酶1(DPP1,CTSC,EC 3.4.14.1)的调控。
[0003]组织蛋白酶C，是一种重要的溶酶体半胱氨酸蛋白酶，来自木瓜蛋白酶家族。组织蛋白酶C通过介导中性粒细胞丝氨酸蛋白酶(NSPs)的成熟过程，参与多形核中性粒细胞相关的炎症和免疫调节过程。因此，组织蛋白酶C是治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病的有效靶标。
[0004]在中性粒细胞成熟的早期，NSPs被合成为在氨基末端含有二肽结构的惰性酶原形式。NSP酶原被组织蛋白酶C激活后，成熟的NSPs与髓过氧化物酶和NADPH氧化酶复合物产生的活性氧结合以帮助降解吞噬溶酶体内的病原微生物。在某些疾病状态下，由嗜中性粒细胞的积累和活化引起的活性NSPs的过度分泌会导致组织损伤和炎症。NSPs参与多种炎性疾病的进展，例如败血症，急性胰腺炎，类风湿性关节炎，抗中性粒细胞胞浆抗体相关的坏死性新月形肾小球肾炎，COPD，支气管扩张，CF和ALI。此外，最新的证据指出，NSPs分泌到细胞外会导致嗜中性粒细胞胞外陷阱的形成，该现象被认为是严重COVID
‑
19的驱动因素。因此，NSPs被认为是包括COVID
‑
19在内的嗜中性粒细胞相关炎症性疾病治疗有希望的生物学靶标。组织蛋白酶C是通过介导NSPs的成熟来参与调节炎症和免疫过程的。因此，通过靶向组织蛋白酶C发挥抗炎作用的药物必须能够影响体内NSPs的活性。
[0005]组织蛋白酶C抑制剂的开发已经历了30多年，只有硕果仅存的brensocatib(AZD7986)顺利进入III期临床试验。几乎所有报道的组织蛋白酶C抑制剂都含有能与Cys234形成共价键的“战斗部”。亲电子“战斗部”基团通常可以提高针对目标的选择性和效率。但是有时，这些组织蛋白酶C抑制剂的肽性质和亲电子性质与不良代谢稳定性有关。亲电子“战斗部”基团的高反应性有时可能导致选择性差、脱靶效应，这可能带来潜在的安全隐患。这些问题是药物开发中的严重障碍，也可能是组织蛋白酶C抑制剂在临床药物开发中未取得重大进展的主要原因。
[0006]由于Cat C抑制剂或催化底物的结合位点相对较浅，大多数药物化学家认为非共
价抑制剂与Cat C的相互作用有限，不适合小分子Cat C抑制剂的开发。我们对此观点保留意见，因为我们认为非共价抑制剂也可以有效的抑制体内外Cat C的生物活性。不仅如此，作为Cat C抑制剂的两个重要构成要素：共价亲电“弹头”结构和肽基结构，有时却会导致选择性差和随后的脱靶效应，埋下了代谢稳定性和安全性的隐患，这也解释了为何Cat C抑制剂研究多年却始终在临床应用中没有取得重大进展。因此，为了避免肽基共价衍生物的缺陷，探讨具有新型作用机制的Cat C抑制剂开发的可能性，我们提出了“非肽基
‑
非共价Cat C抑制剂”的概念，并已经取得了一定的成果。
[0007]本专利技术以先前申请的专利CN112920124A中具有独特噻吩取代吡啶结构的化合物64(5
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氯
‑
N2‑
(5
‑
(噻吩
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
N4‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)嘧啶
‑
2,4
‑
二胺)为先导，并通过基于结构的药物化学优化，确定了一系列结构新颖的5
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取代的嘧啶二胺类衍生物，并进一步扩充了已有的非肽基
‑
非共价Cat C抑制剂小分子化合物库，证明了非肽基
‑
非共价Cat C抑制剂具有广阔的应用前景。研究发现，本专利技术中的化合物38不仅继续保持对Cat C很强的抑制活性(IC
50
＝59.9nM)，还具有较好的体外代谢稳定性(HLM CLint＝6.3)，同时具有较好的药物代谢动力学(PK)特征，生物利用度显著提高(F＝47.3％)，明显优于专利CN112920124A中对Cat C抑制活性最好的化合物41(F＝16.7％)。

技术实现思路
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[0008]本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种5
‑
取代的嘧啶二胺类衍生物及其制备方法，该类化合物作为一类“非肽衍生物非共价组织蛋白酶C抑制剂”，可以应用于制备预防或治疗NSP相关疾病的药物中。
[0009]本专利技术所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
[0010]一种5
‑
取代的嘧啶二胺类衍生物，如式I所示：
[0011][0012]其中，R1选自取代苯基、取代苄基、吡啶基、哌啶基中的任一种基团；
[0013]R2选自苯基、吡啶基、取代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基中的任一种基团；
[0014]R3选自呋喃基或噻吩基；
[0015]R4选自氯、溴、呋喃、1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基、1
‑
甲基
‑
1,2,3,6
‑
四氢吡啶
‑4‑
基、吡啶基、苯基、取代苯基中的任一种基团。
[0016]所述5
‑
取代的嘧啶二胺类衍生物包括结构如下所示的化合物1
‑
40：
[0017][0018][0019]所述5
‑
取代的嘧啶二胺类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0020](1)将C5取代的2,4
‑
二氯嘧啶类化合物和R1‑
NH2在四丁基碘化铵或者NaH催化下发生亲核取代反应，得到中间体I；
[0021](2)化合物Br
‑
R2‑
NH2和噻吩硼酸或呋喃硼酸发生铃木反应，得到中间体II；
[0022](3)中间体I和中间体II经布赫瓦尔德
‑
哈特维希反应，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种5
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取代的嘧啶二胺类衍生物，其特征在于，如式I所示：其中，R1选自取代苯基、取代苄基、吡啶基、哌啶基中的任一种基团；R2选自苯基、吡啶基、取代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基中的任一种基团；R3选自呋喃基或噻吩基；R4选自氯、溴、呋喃、1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基、1
‑
甲基
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1,2,3,6
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四氢吡啶
‑4‑
基、吡啶基、苯基、取代苯基中的任一种基团。2.根据权利要求1所述的5
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取代的嘧啶二胺类衍生物，其特征在于，所述5
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取代的嘧啶二胺类衍生物包括结构如下所示的化合物1
‑
40：
3.如权利要求2所述的5
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取代的嘧啶二胺类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将C5取代的2,4
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二氯嘧啶类化合物和R1‑
NH2在四丁基碘化铵或者NaH催化下发生亲核取代反应，得到中间体I；(2)化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘新华，石静波，刘明明，张昭燕，陈星，闫尧瑶，肖云，
申请(专利权)人：安徽医科大学，
类型：发明
国别省市：