一种瑞卢戈利杂质及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种瑞卢戈利杂质Ⅳ及其制备方法，所述瑞卢戈利杂质具有式IV的结构，该杂质以化合物I为起始物料，经缩合、水解、酰胺化反应制备得到。本发明专利技术提供的化合物IV可作为瑞卢戈利有关物质检测用对照品，用于瑞卢戈利原料药质量控制。原料药质量控制。原料药质量控制。

【技术实现步骤摘要】
一种瑞卢戈利杂质及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学合成领域，具体涉及到一种瑞卢戈利杂质及其制备方法。

技术介绍

[0002]瑞卢戈利（Relugolix）是一种促性腺激素（GnRH）拮抗剂，通过结合并阻断脑垂体前叶中的GnRH受体（GnRHR），来减少GnRH（黄体生成素和促卵泡激素）的释放，从而减少女性卵巢中雌激素和孕酮的分泌，最终达到有效缩小子宫肌瘤的的作用。 除用于治疗子宫肌瘤外，该药正在多个国家开展子宫内膜异位症引起的疼痛以及前列腺癌等适应症的临床III期试验。
[0003]目前，瑞卢戈利常用的合成路线如下所示：经研究发现，通过上述合成路线得到的瑞卢戈利原料药中，常会存在若干由制备工艺产生的未知杂质，从而提高了瑞卢戈利原料药质量控制的难度。

技术实现思路

[0004]专利技术目的：本专利技术的第一目的是提供一种瑞卢戈利杂质，第二目的是提供所述瑞卢戈利杂质的制备方法。
[0005]技术方案：本专利技术的瑞卢戈利杂质，具有如下结构：在制备瑞卢戈利的过程中，本申请人发现，在瑞卢戈利原料药中会含有一定量的
上述未知杂质，该杂质难以除去，会影响瑞卢戈利终产品的纯度。因此，我们需要在瑞卢戈利的合成过程中对该未知杂质进行监控检测，通过工艺条件的优化来控制该杂质的生成，从而控制原料药瑞卢戈利的质量。但该杂质在瑞卢戈利合成过程中含量低，难以分离，且现有技术尚无该杂质化合物的合成报道，人们难以获得大量的、高纯度的上述杂质，缺少相应的对照品，给该杂质的定性定量分析带来很大难度。
[0006]上述瑞卢戈利杂质的制备方法，反应路线如下：具体包括以下步骤：第一步，将化合物I、3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪及N，N
‑
羰基二咪唑溶于有机溶剂中，搅拌充分后，再加入碱，反应至完全，即可得到化合物II。
[0007]第二步，将化合物II溶于溶剂中，再加入碱，升至一定温度，反应得到化合物III。
[0008]第三步，将化合物III和3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪加入溶剂中，氮气氛围中，加入缚酸剂，升温至一定温度，再加入缩合剂，保温反应得到化合物IV。
[0009]其中，第一步所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈；所述碱为吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶、三乙胺。
[0010]第二步所述的溶剂为乙腈、水、甲醇、乙醇或四氢呋喃中的一种或多种；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、吡啶或三乙胺；所述温度为30~70℃。
[0011]进一步优选，第二步所述溶剂为甲醇、乙醇或水中的一种或多种；所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；温度为45~55℃。
[0012]第三步所述溶剂为乙腈、甲苯、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；所述缚酸剂为三乙胺、吡啶或N，N
‑
二异丙基乙胺；所述缩合剂为DIC、DCC、HOBT、HBTU、TBTU或1
‑
丙基磷酸酐；所述温度为20~50℃。
[0013]进一步优选，第三步所述的溶剂为乙酸乙酯；所述缚酸剂为N，N
‑
二异丙基乙胺；所述缩合剂为1
‑
丙基磷酸酐；所述温度为35~45℃。
[0014]有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下显著优点：（1）本专利技术提供了一种全新的瑞卢戈利杂质IV，并制备出纯度及数量符合检测要
求的杂质，可以对瑞卢戈利原料药中相应杂质进行准确地定位分析，有利于提升产品质量。
[0015]（2）本专利技术提供的制备方法原料廉价易得、操作简单、反应条件温和，所得目标产物转化率、收率高。
[0016]具体实施方法下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步说明，但本专利技术所申请保护的内容和范围并不受下述实施例的限制。
[0017]实施例1（1）化合物II的制备方法向250mL反应瓶中加入10.0g化合物I，4.39g N，N
‑
羰基二咪唑，3.39g 3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪及50mL乙腈，开启搅拌，再加入3.43g三乙胺，室温条件下反应即可得到化合物II粗品，柱层析纯化，得到化合物II精品，收率85%。1HNMR（DMSO
‑
D6，400MHz）：δppm9.66 (s, 2H)，7.95
‑
7.93(d, 1H)，7.57
‑
7.55(d, 2H)，7.35
‑
7.25 (m, 1H)，7.09 (m, 2H)，7.07（s, 1H），7.05（s, 2H），4.92（s, 2H），4.12
‑
4.08（m, 4H），3.99
‑
3.98（m, 3H），3.84（s, 3H），3.42
‑
3.33（d, 2H），1.94（s, 6H），1.24
‑
1.20（m, 3H）。m/z[M +H]+
：669.73。
[0018]（2）化合物III的制备方法向1L四口瓶中加入70.0g化合物II和250g 乙醇，开启搅拌，加热升温至55℃，开始滴加5%氢氧化钠水溶液210mL，滴加时长30min，滴毕，保温50~55℃反应至完全。乙酸调剂pH至酸性，用二氯甲烷萃取有机相，浓缩，得到淡黄色固体，收率98%。1HNMR（DMSO
‑
D6，400MHz）：δppm10.04(s, 1H)，9.75 (s, 1H)，7.97
‑
7.59(m, 1H)，7.43
‑
7.39(m, 2H)，7.37
‑
7.35 (m, 1H)，7.29
‑
7.20(m, 3H)，7.06
‑
7.01（m, 2H），4.90（s, 2H），4.05
‑
4.04（s, 2H），4.02
‑
3.97（d, 3H），3.94（s, 2H），2.57
‑
2.44（m, 6H），1.23
‑
1.21（s, 1H），1.09
‑
1.07（m, 2H）。m/z[M +H]+
：641.20，m/z[M
ꢀ‑
H]‑ꢀ
639.33。
[0019]（3）化合物IV的制备方法向1L四口瓶中加入7.1g化合物III，1.53g 3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪，25mL乙酸乙酯，开启搅拌，氮气置换，加入3.58g N，N
‑
二异丙基乙胺，将反应温度升温至35~40℃，再加入7g 1
‑
丙基磷酸酐，保温反应至原料消失。加水淬灭反应，用碳酸钾调节体系pH至碱性，有大量固体析出，抽滤即可得到化合物IV，收率87%，纯度（HPLC）：96.3%。1HNMR（DMSO
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种瑞卢戈利杂质，其特征在于，所述杂质具有如下式IV所示的结构：。2.一种权利要求1所述瑞卢戈利杂质的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：第一步，将化合物I、3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪及N，N
‑
羰基二咪唑溶于有机溶剂中，搅拌充分后，再加入碱，反应至完全，即可得到化合物II；第二步，将化合物II溶于溶剂中，再加入碱，升至一定温度，反应得到化合物III；第三步，将化合物III和3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪加入溶剂中，氮气氛围中，加入缚酸剂，升温至一定温度，再加入缩合剂，保温反应得到化合物IV；用反应式表如下：。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，第一步所述溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃的一种或多种；所述的碱为三乙胺、4
‑
二甲氨基吡啶或吡啶。4.根据权利要求2所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：周步高，沈宇麒，徐光辉，惠舰，张明雨，
申请(专利权)人：江苏利泰尔药业有限公司，
类型：发明
国别省市：