妥卡替尼关键中间体及其制备方法技术

本发明专利技术实施例公开了一种4

【技术实现步骤摘要】
妥卡替尼关键中间体及其制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成制药
，尤其涉及一种妥卡替尼关键中间体4
‑
([1，2，4]三唑并[1，5
‑
a]吡啶
‑7‑
基氧基)
‑3‑
甲基苯胺及其制备方法。

技术介绍

[0002]妥卡替尼(tucatinib)是治疗HER2+乳腺癌的口服抑制剂，其化学式为：
[0003][0004]妥卡替尼(tucatinib)的关键中间体4
‑
([1，2，4]三唑并[1，5
‑
a]吡啶
‑7‑
基氧基)
‑3‑
甲基苯胺的化学式如下：
[0005][0006]现有技术采用2
‑
甲基
‑4‑
硝基苯酚或2
‑
甲基
‑4‑
氨基苯酚作为起始原料合成4
‑
([1，2，4]三唑并[1，5
‑
a]吡啶
‑7‑
基氧基)
‑3‑
甲基苯胺。
[0007]然而，专利技术人在实施本专利技术的过程中发现，上述技术方案存在以下缺陷：
[0008]现有技术的起始原料价格昂贵、生产成本高；且其化学性质活泼，在生产过程中产生的反应副产物多，难以纯化。

技术实现思路

[0009]本专利技术所要解决的技术问题是，提供一种妥卡替尼关键中间体4
‑
([1，2，4]三唑并[1，5r/>‑
a]吡啶
‑7‑
基氧基)
‑3‑
甲基苯胺及其制备方法，以降低原料成本、缩短合成步骤、提高收率、提升制备的产品性质的稳定性、降低三废的产生、适合工业化放大生产。
[0010]为解决上述技术问题，第一方面，本专利技术公开了一种妥卡替尼关键中间体的制备方法，该关键中间体为4
‑
([1，2，4]三唑并[1，5
‑
a]吡啶
‑7‑
基氧基)
‑3‑
甲基苯胺，包括以下步骤：
[0011]对苯胺进行重氮化反应，制备重氮盐溶液；
[0012]将化合物2
‑
甲基苯酚在碱性条件下与所述重氮盐溶液进行偶联反应，制备2
‑
甲基
‑4‑
(苯基二氮烯基)苯酚；
[0013]将所述2
‑
甲基
‑4‑
(苯基二氮烯基)苯酚与7
‑
卤代
‑
[1，2，4]三唑并[1，5
‑
a]吡啶进行亲核取代反应，制备7
‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(苯基二氮烯基)苯氧基)
‑
[1，2，4]三唑并[1，5
‑
a]吡啶粗品；
[0014]对所述7
‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(苯基二氮烯基)苯氧基)
‑
[1，2，4]三唑并[1，5
‑
a]吡啶粗品进行氢化还原反应，制得4
‑
([1，2，4]三唑并[1，5
‑
a]吡啶
‑7‑
基氧基)
‑3‑
甲基苯胺。
[0015]在一些可能的实施方式中，所述重氮化反应具体包括：
[0016]在冰盐浴环境中，在1当量苯胺中加入盐酸、去离子水和冰乙酸搅拌，再加入1.0～1.05当量NaNO2水溶液，反应生成重氮盐溶液。
[0017]在一些可能的实施方式中，所述偶联反应具体包括：
[0018]将1当量化合物2
‑
甲基苯酚加入水中，滴加入NaOH水溶液使化合物2
‑
甲基苯酚完全溶解后，滴加所述重氮盐溶液，并滴加NaOH水溶液使得混合溶液的pH值为碱性，保持15～45℃温度反应完全后，盐析，过滤，洗涤，干燥后得纯品，即化合物2
‑
甲基
‑4‑
(苯基二氮烯基)苯酚。
[0019]在一些可能的实施方式中，所述亲核取代反应具体包括：
[0020]在氮气保护下，将所述2
‑
甲基
‑4‑
(苯基二氮烯基)苯酚溶于有机溶剂1，加入7
‑
卤代
‑
[1，2，4]三唑并[1，5
‑
a]吡啶、无机碱和催化剂1升温到70～160℃反应完全后，水析、过滤，干燥，得到7
‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(苯基二氮烯基)苯氧基)
‑
[1，2，4]三唑并[1，5
‑
a]吡啶粗品。
[0021]在一些可能的实施方式中，所述氢化还原反应具体包括：
[0022]将所述7
‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(苯基二氮烯基)苯氧基)
‑
[1，2，4]三唑并[1，5
‑
a]吡啶粗品溶于醇溶剂后，加入催化剂2，常压通氢氢化，反应完全后，垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩后，加入有机溶剂2搅拌析晶，过滤，真空干燥后，得到4
‑
([1，2，4]三唑并[1，5
‑
a]吡啶
‑7‑
基氧基)
‑3‑
甲基苯胺。
[0023]在一些可能的实施方式中，所述有机溶剂1为N，N
‑
二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，N
‑
甲基吡咯烷酮中的任意一种；和/或者
[0024]所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾其中的任意一种；
[0025]所述催化剂1为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵中的任意一种。
[0026]在一些可能的实施方式中，所述7
‑
卤代
‑
[1，2，4]三唑并[1，5
‑
a]吡啶为7
‑
氯
‑
[1，2，4]三唑并[1，5
‑
a]吡啶、7
‑
氟
‑
[1，2，4]三唑并[1，5
‑
a]吡啶、7
‑
溴
‑
[1，2，4]三唑并[1，5
‑
a]吡啶、7
‑
碘
‑
[1，2，4]三唑并[1，5
‑
a]吡啶中的任意一种；
[0027]所述醇溶剂为甲醇和/或者乙醇；和/或者
[0028]所述的催化剂2为Pd/C，Rey
‑
Ni中的任意一种；
[0029]所述有机溶剂2为石油醚、正己烷、庚烷、甲基叔丁基醚中的任意一种或其混合溶剂。
[0030]在一些可能的实施方式中，所述冰浴盐的温度控制在
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种妥卡替尼关键中间体的制备方法，该关键中间体为4
‑
([1，2，4]三唑并[1，5
‑
a]吡啶
‑7‑
基氧基)
‑3‑
甲基苯胺，其特征在于，包括以下步骤：对苯胺进行重氮化反应，制备重氮盐溶液；将化合物2
‑
甲基苯酚在碱性条件下与所述重氮盐溶液进行偶联反应，制备2
‑
甲基
‑4‑
(苯基二氮烯基)苯酚；将所述2
‑
甲基
‑4‑
(苯基二氮烯基)苯酚与7
‑
卤代
‑
[1，2，4]三唑并[1，5
‑
a]吡啶进行亲核取代反应，制备7
‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(苯基二氮烯基)苯氧基)
‑
[1，2，4]三唑并[1，5
‑
a]吡啶粗品；对所述7
‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(苯基二氮烯基)苯氧基)
‑
[1，2，4]三唑并[1，5
‑
a]吡啶粗品进行氢化还原反应，制得4
‑
([1，2，4]三唑并[1，5
‑
a]吡啶
‑7‑
基氧基)
‑3‑
甲基苯胺。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述重氮化反应具体包括：在冰盐浴环境中，在1当量苯胺中加入盐酸、去离子水和冰乙酸搅拌，再加入1.0～1.05当量NaNO2水溶液，反应生成重氮盐溶液。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述偶联反应具体包括：将1当量化合物2
‑
甲基苯酚加入水中，滴加入NaOH水溶液使化合物2
‑
甲基苯酚完全溶解后，滴加所述重氮盐溶液，并滴加NaOH水溶液使得混合溶液的pH值为碱性，保持15～45℃温度反应完全后，盐析，过滤，洗涤，干燥后得纯品，即化合物2
‑
甲基
‑4‑
(苯基二氮烯基)苯酚。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述亲核取代反应具体包括：在氮气保护下，将所述2
‑
甲基
‑4‑
(苯基二氮烯基)苯酚溶于有机溶剂1，加入7
‑
卤代
‑
[1，2，4]三唑并[1，5
‑
a]吡啶、无机碱和催化剂1升温到70～160℃反应完全后，水析、过滤，干燥，得到7
‑
(2
‑
甲基
‑4‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王灿辉，王伟，张钊，黄治炎，林桩耀，胡西儒，
申请(专利权)人：陕西海辰风扬医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：