一种唑吡坦的制备方法技术

本发明专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种唑吡坦的制备方法。本发明专利技术利用化合物

【技术实现步骤摘要】
一种唑吡坦的制备方法


[0001]本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种唑吡坦的制备方法。

技术介绍

[0002]酒石酸唑吡坦(Zolpidem tartrate)，化学名为2
‑
(4
‑
甲基苯基)
‑
N,N,6
‑
三甲基咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
乙酰胺酒石酸盐，是一种非苯二氮杂类催眠药，商品名由法国Synthelabo公司原研，1988年在法国首次上市。临床用于治疗严重的睡眠障碍疾病，如偶发性失眠症和暂时性失眠症；此外，本品对原发性失眠、抑郁症、精神病引起的失眠也都有显著的疗效；具有药效快、成瘾性低等特点。其化学结构式如下：
[0003][0004]目前关于唑吡坦的合成工艺报道较多，专利GB9915489、GB1076089、EP0050563、US4492695、US4382938、US20070027180A1及文献Arkivoc,2009(ii)315
‑
320、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,1986,23,393
‑
400、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,2000,43,385
‑
394、Inventi Rapid:Med Chem,2014(2):1
‑
8中以对甲基苯乙酮或其下游中间体为起始原料，先溴代生成2
‑
溴
‑
4'
‑
甲基苯乙酮，再经缩合、Mannich反应、氰基取代以及水解得2
‑
(6
‑
甲基
‑2‑
(对甲基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)乙酸，最后再与大大过量的二甲胺反应得唑吡坦。
[0005]但该工艺路线反应步骤长、操作繁琐。同时在Mannich反应中应用到基因毒性物质甲醛进行反应，N
‑
烷基化步骤中使用了剧毒、沸点较低的碘甲烷进行，季铵盐被剧毒品氰化钠亲核取代制备氰基中间体2
‑
(6
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
甲基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)乙腈，使得整个反应操作过程危险，安全性较低。此外将氰基转化为酰胺时，需在加热条件下，向反应体系中长时间通入干燥的HC1气体，操作繁琐，不利于工业化生产。最后酰胺化时使用CDI(CDI是一种非常昂贵的、有毒的、引起过敏的和吸湿性的化合物，因此用于工业化规模生产非常困难，另一个就是通过此方法得到的所需的目标产品被CDI的分解产物所污染，因此只能在复杂的纯化方法的帮助下才能得到符合药典的严格要求的唑吡坦)以及毒性较大的三氯氧磷或五氯化磷进行。
[0006][0007]为消除上述方法中的缺陷，有许多制备杂芳基乙酰胺的方法已经被提出。一般而言，它们的差别在于用于引入乙酰胺侧链的方法及所用试剂的不同，主要分为以下三种策
略：
[0008]①
如美国专利US4794185、FR2600650、EP251589以6
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
甲基苯基)咪唑[1,2
‑
a]吡啶为关键中间体或起始原料，与N,N
‑
二甲基
‑
2,2
‑
二甲氧基
‑
乙酰胺反应制得α
‑
羟基
‑
N,N
‑
二甲基
‑
乙酰胺衍生物，然后经SOCl2氯代后，通过NaBH4、Zn(BH4)2、KBH4、LiBH4还原脱氯得唑吡坦：
[0009][0010]该合成方法虽然避免了使用剧毒品氰化钠，但在羟基还原过程中用到了强腐蚀性、强刺激性，可致人体灼伤的SOCl2进行氯代反应，同时还原反应中使用了对人体危害性较大的硼氢化物(与硼氢化钠接触后有咽喉痛、咳嗽、呼吸急促、头痛、腹痛、腹泻、眩晕、眼结膜充血、疼痛等症状)，并且硼氢化物活性较高，反应过程中会释放出氢气，操作危险，难以用于药物合成领域。
[0011]此外上述工艺还需要分别制备侧链中间体，使得制备唑吡坦所需的步骤总数很多，生产周期增加，因此不适合大规模生产；同时侧链N,N
‑
二甲基
‑
2,2
‑
二甲氧基乙酰胺只能在特殊设备辅助下才能制备，无法以工业化规模生产，并且其对痕量的水和酸敏感，使得该路线难以放大生产。
[0012]美国专利US4808594A(同族FR8615533、EP0267111A1)采用相同策略对唑吡坦衍生物进行了合成，但是在还原脱氯过程中采用强致癌物质吊白块进行，该物质对人体的肺、肝脏和肾脏损害极大，使得操作安全性较低。
[0013]中国专利CN1972939A(同族EP01172364、US2007213537、WO2006007289)及CN1729188A(同族WO2004058758、EP01809627、US20070213537A1)、EP01809627中则将杂芳基α
‑
羟基乙酰胺、强酸(硫酸、高氯酸或其混合物)、卤化物(LiBr、NaBr、KBr、MgBr2、CaBr2或NH4Br)、催化剂(铂、钯、钌、锇、铱、或铑催化剂)和除水剂(羧酸酐、羧酰氯或硫酸镁、分子筛)的混合物与氢源(氢气，1～4个大气压)接触后制备唑吡坦。虽然该工艺减少了氯代工艺，但仍需要在贵金属催化下进行反应，同时反应压力较大，操作较危险：
[0014][0015]中国专利CN1668617A(同族US20040010146、WO20040010146)则以羟乙酰胺衍生物作为试剂进行侧链的延伸制备，但是该试剂不易获得，同时所采用还原试剂PBr3易引起灼伤、并对呼吸系统有刺激性，因此在放大操作期间难以进行：
[0016][0017]②
专利EP1038875T1、EP1038875A2则采用(缩)乙醛酸单水合物作为侧链延伸制备
相应酸衍生物后，再还原羟基，最后与二甲胺反应制备唑吡坦。但该工艺使用腐蚀性极强且难以处理的化学药品(如甲酸)，同时也涉及过滤和真空蒸馏操作，此外该工艺还使用贵金属催化剂，需要在重新加工后进行回收，使得该工艺难以大规模实施：
[0018][0019]③
专利WO0008021A2、WO0008021A3、US6407240B1采用乙醛酸甲酯或其甲基半缩醛作为侧链延伸制备相应酯衍生物后，羟基氯代后还原，最后经二甲胺解制得唑吡坦。虽然该方法采用酯的直接二甲胺解方式引入二甲氨基，可以省去CDI、三氯氧磷或五氯化磷的使用，但是此方法使用的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种唑吡坦的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：(1)惰性气体保护，室温条件下，将化合物
Ⅰ‑
1、化合物SM
‑
2、碱、催化剂加入反应溶剂中，控温至反应结束后，得到含有化合物
Ⅰ‑
2的反应溶液；(2)惰性气体保护，继续向含有化合物
Ⅰ‑
2的反应溶液中加入碱、纯化水及化合物SM
‑
3，搅拌混匀后，控温至反应结束后，反应经后处理得唑吡坦，反应合成路线如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的反应溶剂选自二甲基亚砜、N,N
‑
二甲基甲酰胺、1,4
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二氧六环、N,N
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二甲基乙酰胺中的一种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)、步骤(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：张乃华，鲍广龙，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：