3-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮的合成制造技术

本发明专利技术涉及一种用于制备RSV抑制化合物3

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3
‑
({5
‑
氯
‑1‑
[3
‑
(甲基磺酰基)丙基]‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
基}甲基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
酮的合成
[0001]本专利技术涉及一种用于制备RSV抑制化合物3
‑
({5
‑
氯
‑1‑
[3
‑
(甲基磺酰基)丙基]‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
基}甲基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
酮的化学合成路线，并且涉及在多步方法中用作中间体化合物的新化合物。

技术介绍

[0002]呼吸道合胞病毒是引起幼儿、免疫功能受损的成人和老年人急性下呼吸道感染的主要原因。使用对呼吸道合胞病毒具有特异性的小分子抗病毒药物的干预提供重要的治疗机会，但目前还没有这种化合物被批准。
[0003]化合物(1)，即，3
‑
({5
‑
氯
‑1‑
[3<br/>‑
(甲基磺酰基)丙基]‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
基}甲基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
酮，可以由以下结构表示：
[0004][0005]该化合物抑制呼吸道合胞病毒(RSV)的复制，并且已作为化合物P55在WO
‑
2012/080447中描述。
[0006]现有技术
[0007]WO
‑
2012/080447中披露的化合物合成的一般途径涉及2
‑
羟甲基取代的吲哚与N
‑
取代的2
‑
氧代
‑
咪唑并吡啶之间的光延(Mitsunobu)反应。光延反应虽然在小规模实验室制备中非常有用，但需要在工业过程中不优选的试剂(典型地是过量的偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦)。那些试剂会产生化学计量量的亚肼基二甲酸二异丙酯(diisopropylhydrazodicarboxylate)和三苯基氧化膦作为副产物，或如果使用替代的偶氮二甲酸酯和膦，则产生类似的副产物。去除那些副产物需要通过色谱法或多次重结晶或再浆化进行精细纯化。那些纯化操作在大规模上是不可取的，因为它们通过消耗溶剂和纯化助剂(例如，硅胶)增加了最终产物的成本，并且还降低了所需产物的产率。此外，在工厂中用于去除反应副产物的延长处理时间，以及反应副产物的处置成本，大大降低了光延反应在工业生产规模上的有用性。
[0008]WO
‑
2012/080447中披露的化合物合成的一般途径可以在第11页的方案1中找到，并且如下所描绘：
[0009]WO
‑
2012/080447的方案1
[0010][0011]如在WO
‑
2012/080447中制备WO
‑
2012/080477的式(I)化合物所用的偶联反应是根据光延反应条件使用偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦在合适溶剂诸如DMF或THF中进行。使用光延路线会导致无法通过结晶从最终化合物中轻松清除的高水平杂质，从而阻止了此工艺被考虑用于商业生产。光延反应的使用还导致化合物(1)分离为灰色固体，这是不希望的。变色需要通过色谱法去除，这是一种对于大规模生产非优选的纯化技术。
[0012]因此，需要改进的以高产率和优异纯度获得化合物(1)的一般合成路线，其避免在工业规模上使用光延条件。本文所述的方法提供了高纯度的结晶中间体和具有适合制造药物产品的纯度的化合物(1)。这种新颖方法的每个化学步骤都是高产的(high yielding)，使用廉价、安全和可商购的试剂，具有高原子经济性，并允许通过从反应混合物中结晶进行非常高效的纯化。

技术实现思路

[0013]已经发现了一种用于制备化合物(1)的新颖三步方法，其包括酰胺形成、羰基还原和环化的步骤，而不需要使用光延反应条件。
[0014]在第一实施例中，本专利技术涉及一种用于制备化合物(1)的方法，
[0015][0016]该方法包括以下连续步骤
[0017]a)使式(a)的5
‑
氯
‑1‑
(3
‑
(甲基磺酰基)丙基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酸或其反应性官能衍生物，
[0018][0019]与式(b)的N4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡啶
‑
3,4
‑
二胺
[0020][0021]在偶联剂和任选地碱的存在下、在合适的溶剂中反应；
[0022]以得到式(c)的5
‑
氯
‑1‑
(3
‑
(甲基磺酰基)丙基)
‑
N
‑
(4
‑
((2,2,2
‑
三氟乙基)氨基)吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；
[0023][0024]b)将化合物(c)中的羰基用还原剂还原，以得到式(d)的N3‑
((5
‑
氯
‑1‑
(3
‑
(甲基磺酰基)丙基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
基)甲基)
‑
N4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡啶
‑
3,4
‑
二胺；
[0025][0026]c)以及使化合物(d)在合适的非质子溶剂中与羰基转移试剂任选地在有机或无机碱的存在下反应，以得到化合物(1)。
[0027]在第二实施例中，本专利技术涉及一种新颖的式(a)化合物，
[0028][0029]其为5
‑
氯
‑1‑
(3
‑
(甲基磺酰基)丙基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酸。
[0030]在第三实施例中，本专利技术涉及一种新本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备3
‑
({5
‑
氯
‑1‑
[3
‑
(甲基磺酰基)丙基]
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
基}甲基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
酮的方法，该方法包括以下连续步骤a)使式(a)的5
‑
氯
‑1‑
(3
‑
(甲基磺酰基)丙基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酸或其反应性官能衍生物，与式(b)的N4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡啶
‑
3,4
‑
二胺在偶联剂和任选地碱的存在下、在合适的溶剂中反应；以得到式(c)的5
‑
氯
‑1‑
(3
‑
(甲基磺酰基)丙基)
‑
N
‑
(4
‑
((2,2,2
‑
三氟乙基)氨基)吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；b)将化合物(c)中的羰基用还原剂还原，以得到式(d)的N3‑
((5
‑
氯
‑1‑
(3
‑
(甲基磺酰基)丙基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
基)甲基)
‑
N4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
吡啶
‑
3,4
‑
二胺；c)以及使化合物(d)在合适的非质子溶剂中与羰基转移试剂任选地在有机或无机碱的
存在下反应，以得到3
‑
({5
‑
氯
‑1‑
[3
‑
(甲基磺酰基)丙基]
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
基}甲基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
酮。2.如权利要求1所述的方法，其中，在步骤a)中，该合适的溶剂是极性非质子溶剂。3.如权利要求2所述的方法，其中，该极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、N
‑
丁基吡咯烷酮、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙腈、丙腈和丁腈。4.如权利要求1所述的方法，其中，在步骤a)中，该偶联剂选自EDC(N
‑
(3
‑
二甲基氨基
‑
丙基)
‑
N
′‑
乙基碳二亚胺盐酸盐)、DIC(N,N
′‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：杨森科学爱尔兰无限公司，
类型：发明
国别省市：