包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的医疗装置制造方法及图纸

已经开发了包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的可再吸收植入物、覆盖物和容器。所述植入物优选是经灭菌的，并且如通过鲎变形细胞裂解物(LAL)测定所确定的，其包含少于20个内毒素单位/装置，并且特别适用于需要延长的强度保持率的操作，并且可以包含一种或更多种生物活性剂。所述植入物可以由聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的纤维和网状物制成，或者通过3d打印成型、拉挤成型或者其他熔融或溶剂加工方法制成。所述植入物或其中预设的纤维可以是取向的。这些覆盖物和容器可以用于容纳或部分/完全覆盖诸如起搏器和神经刺激器的装置。本文所述的覆盖物、容器和植入物可以由网状物、网、格栅、非织造物、膜、纤维、泡沫状物、模制形式、拉挤形式、机械加工形式和3D打印形式制成。成。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的医疗装置
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年8月29日提交的美国临时申请第62/893,565号的权益，其在此通过引用整体并入本文。


[0003]本专利技术一般性地涉及可被加工成植入物或覆盖物和植入物容器的可再吸收聚合物组合物。所述植入物包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物。

技术介绍

[0004]由可再吸收聚合物如乙交酯和丙交酯的共聚物制成的复丝产品以及由可再吸收聚合物如聚二氧环己酮(PDO)制成的单丝产品在现有技术中是公知的，并且广泛用于伤口闭合和一般手术。然而，这些产品在体内经历强度保持率的迅速丧失，这将其应用主要限制在了快速愈合修复和不需要延长的强度保持率的修复。例如，虽然外科医生可以使用可再吸收复丝缝合线来接近未处于显著张力下的软组织，但当缝合线上的负荷可能非常高并长时间保持高时(例如在肩袖修复中)，外科医生通常不会使用可再吸收缝合线。相反，尽管使用一旦愈合完成就完全再吸收的缝合线将是期望的，但外科医生通常会使用永久性缝合线来进行肩袖修复。类似地，外科医生可以使用可再吸收的单丝缝合线或网状物来接近未处于显著张力下的软组织，但当装置上的负荷可能非常高并且长时间保持高时(例如在疝修复中)，通常不会使用可再吸收单丝缝合线或网状物。相反，尽管使用愈合完成之后完全再吸收的装置将是期望的，但外科医生通常会使用永久性(例如聚丙烯)网状物来进行疝修复。
[0005]近来，脂族聚酯聚(琥珀酸丁二醇酯)(PBS)已商业化用于工业应用，例如纸张涂料、包装和覆盖膜(Aoshima的美国专利第7,317,069号、Maeda的美国专利第8,680,229号、Nakano的美国专利第8,747,974号、Xu的WO2014173055A1、以及Ferguson的美国专利申请20100249332)。该工业聚合物是由易于获得的起始材料琥珀酸和1，4
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丁二醇通过缩聚而产生的。Xu和Guo，Biotechnol.J.5：1149
‑
1163(2010)综述了PBS聚合物的工业化，Li等在体外评价了聚(琥珀酸丁二醇酯)(Li等Macromol.Biosci.5：433
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440(2005))，Vandesteene等Chin.J.Polym.Sci.，34(7)：873
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888(2016)研究了聚合物的结构
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特性关系。Kun等ASAIO Journal，58：262
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267(2012)研究了PBS与聚乳酸的共混物的生物相容性，以及Gigli等Eur：Polym.J.，75：431
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460(2016)综述了聚合物的体外生物相容性。Du等的WO2016192632公开了具有三维结构的骨板。Xu等的WO2014173055公开了以1.2至1.85x的取向比产生的纱，明显是在制造服装织物的背景下。然而，尚未成功开发出经FDA批准的包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的植入物。
[0006]阻止由PBS及其共聚物制成的植入物的开发进展的一个原因是聚合物的机械特性不令人满意，特别是在与替代的医疗级聚合物相比时。PBS及其共聚物的低分子量是造成机械特性差的主要原因。为了提高分子量，近来已成功开发出新的聚合物合成方法，并且现在
已引入了由PBS及其共聚物制成的工业产品。这些改善分子量的进展依赖于使用异氰酸酯化学品来提高PBS的分子量，并提供具有良好机械特性的聚合物(美国专利第5,349,028号)。不幸的是，由于与异氰酸酯化学品相关的毒性，这种方法不是用于开发生物相容性可降解植入物的好选择。
[0007]在手术实践中，目前需要具有高拉伸强度和延长的强度保持率的可再吸收纤维、膜和其他聚合物制品。这些纤维(包括复丝纱和单丝纤维)以及膜和其他聚合物制品将允许外科医生在初始需要高强度时或在需要延长的强度保持率时使用可再吸收装置而不是永久性装置。例如，具有高强度和延长的强度保持率的单丝可再吸收纤维可以用于制造适用于疝修复、乳房重建和乳房固定术、压力性尿失禁治疗和盆底重建、以及其他用于软组织支撑和加强的应用的单丝手术用网状物。盆底重建包括盆腔器官脱垂、膀胱膨出、尿道膨出、子宫脱垂、阴道错误脱垂、小肠膨出和直肠膨出的治疗。此外，具有高韧度和延长的强度保持率的复丝纱可以用于例如修复肩袖以及其他韧带和腱，以及用于疝修复或乳房提升操作。具有高强度和延长的强度保持率的可再吸收膜(包括具有这些特性的多孔膜)可以用于类似的医学适应证，包括疝修复、乳房重建、乳房固定术、压力性尿失禁治疗、盆底重建、修复肩袖以及其他韧带和腱。其他加工技术，例如3D打印，包括熔丝制造，也可以用于制造具有延长的强度保持率的植入物，所述植入物包括格栅结构和其他多孔构建体，适用于例如疝修复、乳房重建和乳房固定术、压力性尿失禁治疗、以及盆底重建。
[0008]因此，需要开发这样的可再吸收植入物：其具有延长的强度保持率和优选高的初始拉伸强度，还具有良好的生物相容性，可以经济地产生并降解为无毒的降解产物。
[0009]本专利技术的一个目的是提供具有延长的强度保持率的聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的生物相容性植入物。
[0010]本专利技术的另一个目的是提供由取向纤维制成的聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的植入物，所述取向纤维包括单丝和复丝纤维。
[0011]本专利技术的又一个目的是提供由膜制成的聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的植入物，所述膜包括多孔膜，特别是已在一个或更多个方向上取向的膜。
[0012]本专利技术的又一个目的是提供通过3D打印制造的聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的植入物。
[0013]本专利技术的又一个目的是提供产生聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的取向植入物和3D打印植入物的方法。
[0014]本专利技术的又一个目的是提供用于植入由聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物制成的植入物的方法。

技术实现思路

[0015]已经开发了包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的可再吸收生物相容性植入物。这些植入物是使用聚(琥珀酸丁二醇酯)、其共聚物或共混物制造的，并且被产生为使得植入物是生物相容的，如通过鲎变形细胞裂解物(limulus amebocyte lysate，LAL)测定所确定的，包含少于20个内毒素单位/装置，并且是无菌的。
[0016]聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物包含琥珀酸和1，4
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丁二醇，琥珀酸和1，4
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丁二醇也是聚(琥珀酸丁二醇酯)的水解降解产物，在体内酶促转化为天然代谢物，并且通过已知的代
谢/分解代谢途径降解为二氧化碳和水而不会形成有毒代谢物。
[0017]聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物还是在不使用交联剂的情况下制备的，所述交联剂可能导致随着聚合物降解而从植入物中释放有毒代谢物。
[0018]植入物特别适用于需要延长的强度保持率的操作，例如疝修复、软组织加强、乳房重建和增大、乳房固定本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.源自聚合物组合物的复丝纱或单丝纤维，(a)其中所述聚合物组合物包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物并且任选地是同位素富集的；并且(i)基于凝胶渗透色谱(GPC)相对于聚苯乙烯，所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的数均分子量为1,000Da至150,000Da、10,000Da至100,000Da、或20,000Da至60,000Da；(ii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的多分散度为2至10；(iii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的氮含量优选最高500PPM；(iv)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含扩链剂，并且其中至少10％的聚合物或共聚物链已被扩链；(v)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含按所述聚合物或共聚物的重量计最高0.5％的琥珀酸或琥珀酸二甲酯、最高0.5％的1，4
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丁二醇和/或最高5％的苹果酸；和/或(vi)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含平均直径为10μm至1mm的微孔；(b)其中复丝纤维具有选自以下的一种或更多种特性：大于4克/旦尼尔但小于14克/旦尼尔的韧度、15％至50％的断裂伸长率、以及1至10的单丝旦尼尔数；(c)其中所述单丝纤维是取向的并且具有选自以下的一种或更多种特性：400MPa至1200MPa的拉伸强度、小于5.0GPa的杨氏模量、200MPa至1,000MPa的结拉拉伸强度、和10％至50％的断裂伸长率；以及(d)任选地，其中(i)在生理条件下在体内，所述聚合物组合物的重均分子量在4周至8周时间段内降低5％至15％，或在12周时间段内降低20％至35％，(ii)在生理条件下在体内，质量损失百分比在4周时间段内为0％至5％，或者(iii)在植入之后，纤维的拉伸强度保持率在4周时为至少80％，或者在12周时为至少65％。2.针织或织造网状物，其中所述网状物由权利要求1所述的复丝或单丝纤维针织或织造而成，并且所述复丝纱或单丝纤维源自聚合物组合物，其中所述聚合物组合物包含1，4
‑
丁二醇单元和琥珀酸单元，并且其中当所述网状物在磷酸盐缓冲盐水中于37℃下孵育时：(i)所述聚合物组合物的重均分子量在4周时间段内降低3％至15％，(ii)所述聚合物组合物的重均分子量在8周时间段内降低5％至15％，(iii)所述聚合物组合物的重均分子量在12周时间段内降低10％至30％，(iv)所述网状物的质量损失百分比在4周时间段内为0％至5％，或者(v)所述网状物的质量损失百分比在8周时间段内为0％至5％。3.权利要求1至2所述的复丝或单丝纤维或网状物，其中所述聚合物组合物：(i)不包含氨基甲酸乙酯键，(ii)不是用二异氰酸酯制备的，(iii)包含1ppm至500ppm的以下中的一者或更多者、或全部：钛、镁和磷，(iv)不包含锡，或者(v)不是两种或更多种聚合物的共混物。4.权利要求1至3中任一项所述的单丝纤维或网状物，其中所述纤维的杨氏模量为至少600MPa、至少1GPa、或至少2GPa，但小于5GPa。5.权利要求1至4中任一项所述的复丝或单丝纤维或网状物，其中所述聚合物组合物的熔融温度为100℃至150℃、或105℃至120℃。6.权利要求1至5中任一项所述的复丝或单丝纤维或网状物，其中(a)所述聚合物组合物还包含以下中的一者或更多者：第二二酸单元、第二二醇单元、1，3
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丙二醇、乙二醇、1，5
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戊二醇、戊二酸、己二酸、对苯二甲酸、丙二酸和草酸；(b)所述聚合物组合物还包含以下中的一者或更多者：支化剂、交联剂、扩链剂和反应性共混剂；或者(c)所述聚合物组合物还包含羟基羧酸单元，任选地其中所述羟基羧酸单元具有：两个羧基和一个羟基；两个羟基和一个羧基；三个羧基和一个羟基；或两个羟基和两个羧基。7.权利要求6所述的复丝或单丝纤维或网状物，其中所述支化剂、交联剂或扩链剂单元选自以下中的一者或更多者：苹果酸、马来酸、富马酸、三羟甲基丙烷、均苯三甲酸、柠檬酸、
甘油丙氧基化物和酒石酸。8.权利要求1至4中任一项所述的复丝或单丝纤维或网状物，其中所述聚合物组合物包含琥珀酸
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1，4
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丁二醇
‑
苹果酸共聚酯，琥珀酸
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1，4
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丁二醇
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柠檬酸共聚酯，琥珀酸
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1，4
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丁二醇
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酒石酸共聚酯，还含有柠檬酸、酒石酸或其组合的琥珀酸
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1，4
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丁二醇
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苹果酸共聚酯，琥珀酸
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己二酸
‑
1，4
‑
丁二醇
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苹果酸共聚酯，琥珀酸
‑
己二酸
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1，4
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丁二醇
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柠檬酸共聚酯，琥珀酸
‑
己二酸
‑
1，4
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丁二醇
‑
酒石酸共聚酯，或者还含有柠檬酸、酒石酸或其组合的琥珀酸
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己二酸
‑
1，4
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丁二醇
‑
苹果酸共聚酯。9.权利要求1至4中任一项所述的单丝纤维，其中所述纤维的拉伸强度大于500MPa、600MPa、700MPa或800MPa，但小于2000MPa。10.权利要求1至4中任一项所述的复丝或单丝纤维或网状物，其中所述复丝纱或单丝纤维的重均分子量为用于制备所述复丝纱或单丝纤维的所述聚合物组合物的重均分子量的不小于80％或不小于85％。11.权利要求1至10中任一项所述的复丝或单丝纤维或网状物，其中所述复丝纱或单丝纤维通过包括以下步骤的方法产生：(a)将包含所述聚合物组合物的复丝纱或单丝纤维纺出，(b)在50℃至70℃的温度下以至少3.0的取向比一个或更多个阶段地拉拔所述复丝纱或单丝纤维，(c)在65℃至75℃的温度下以至少2.0的取向比一个或更多个阶段地拉拔所述复丝纱或单丝纤维，以及(d)在70℃至75℃的温度下以大于1.0的取向比拉拔所述复丝纱或单丝纤维。12.权利要求11所述的复丝纱或单丝纤维，其中：(a)所述步骤的顺序是(a)接着是(b)接着是(c)接着是(d)；(b)所述复丝纱或单丝纤维在传导液体室中拉拔；或者(c)所述复丝纱或单丝纤维通过将所述聚合物组合物暴露于60℃至230℃、80℃至180℃、80℃至175℃、或80℃至170℃的温度而纺出。13.权利要求11所述的复丝纱或单丝纤维，其中所述方法还包括：(a)在拉拔之前将所纺出的复丝纱或单丝纤维在50℃至70℃温度下的传导液体室中淬火；或者(b)在淬火之后通过使所述纤维或所述纱在两个导丝辊之间穿过而使所述纱或所述纤维冷却。14.形成权利要求1至12中任一项所述的复丝或单丝纤维的方法，其中所述复丝或单丝纤维通过包括以下步骤的方法产生：(a)将包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的聚合物组合物纺丝，以形成包含所述聚合物组合物的复丝纱或单丝纤维，其中(i)基于凝胶渗透色谱(GPC)相对于聚苯乙烯，所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的数均分子量为1,000Da至150,000Da、10,000Da至100,000Da、或20,000Da至60,000Da；(ii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的多分散度为2至10；(iii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的氮含量优选最高500PPM；(iv)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含扩链剂，并且其中至少10％的聚合物或共聚物链已被扩链；(v)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含按所述聚合物或共聚物的重量计最高0.5％的琥珀酸或琥珀酸二甲酯、最高0.5％的1，4
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丁二醇和/或最高5％的苹果酸；和/或(vi)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含平均直径为10μm至1mm的微孔，(b)在50℃至70℃的温度下以至少3.0的取向比一个或更多个阶段地拉拔所述复丝纱或单丝纤维，(c)在65℃至75℃的温度下以至少2.0的取向比一个或更多个阶段地拉拔所述复丝纱或单丝纤维，以及(d)在70℃至75℃的温度下以大于1.0的取向比拉拔所述复丝纱或单丝纤维。
15.权利要求14所述的方法，其中所述复丝或单丝纤维：(a)在传导液体室中拉拔；或者(b)在60℃至230℃、80℃至180℃、80℃至175℃、或80℃至170℃的温度范围内纺出。16.权利要求14所述的方法，其还包括以下步骤：在拉拔之前将所纺出的复丝或单丝纤维在50℃至70℃温度下的水浴中淬火；和/或在淬火之后通过使所述纤维或所述纱在两个导丝辊之间穿过而使所述纱或所述纤维冷却，和/或所述方法还包括在纺丝之前将所述聚合物组合物干燥，使得所述聚合物组合物的含水量小于0.1重量％、小于0.05重量％、或小于0.005重量％。17.权利要求14所述的方法，其中：(a)未对所纺出的复丝或单丝纤维进行冷淬火或冷拉伸，或者(b)取向比的总和超过6.0、6.5、7.0、7.5或8.0，并且所述复丝纤维或单丝纤维在50℃至90℃的温度下拉拔。18.医学植入物，其中：(A)所述植入物源自包含1，4
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丁二醇单元和二酸单元的聚合物组合物，其中所述二酸的pKa大于4.19；或者(B)其中所述植入物包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物，并且(i)基于凝胶渗透色谱(GPC)相对于聚苯乙烯，所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的数均分子量为1,000Da至150,000Da、10,000Da至100,000Da、或20,000Da至60,000Da；(ii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的多分散度为2至10；(iii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的氮含量优选最高500PPM；(iv)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含扩链剂，并且其中至少10％的聚合物或共聚物链已被扩链；(v)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含按所述聚合物或共聚物的重量计最高0.5％的琥珀酸或琥珀酸二甲酯、最高0.5％的1，4
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丁二醇和/或最高5％的苹果酸；(vi)基于凝胶渗透色谱(GPC)相对于聚苯乙烯，所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的重均分子量为75,000Da至250,000Da、或150,000Da至200,000Da，并且所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的多分散度为1至10、2至8、或4至8；和/或(vii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含平均直径为10μm至1mm的微孔；其中所述植入物包括所述聚合物组合物的取向形式，并且任选地，所述聚合物组合物是同位素富集的；其中(a)所述植入物包含具有选自以下的一种或更多种特性的复丝纤维：大于4克/旦尼尔但小于14克/旦尼尔的韧度、15％至50％的断裂伸长率、以及1至10的单丝旦尼尔数；(b)所述植入物包含具有以下特性中的一项或更多项的单丝纤维：400MPa至1200MPa的拉伸强度、小于3.0GPa的杨氏模量、200MPa至1,000MPa的结拉强度、或10％至50％的断裂伸长率；(c)所述植入物通过熔融加工形成，并且其中在熔融加工期间所述聚合物组合物的重均分子量提高；和/或(d)所述聚合物组合物的重均分子量为20,000Da至250,000Da，优选为75,000Da至250,000Da，并且所述植入物通过所述聚合物组合物的熔融加工而形成。19.权利要求18所述的植入物，其中：(a)所述取向形式包括纤维、网状物、织造物、非织造物、膜、模制物体、补片、管、层合体或拉挤型材；(b)所述取向形式已单轴或双轴取向；或者(c)所述植入物包含纺织品。20.权利要求19所述的植入物，其中：(a)所述纤维是单丝的、复丝的、编织的或带倒钩的；或者(b)所述网状物、织造物和非织造物形式是针织网状物、织造网状物、单丝网状物或
复丝网状物。21.包含权利要求1所述的取向单丝纤维的植入物，其中：(a)所述植入物在生理条件下具有这样的降解速率：其中所述聚合物组合物的重均分子量在体内4周时间段内降低3％至15％，或者其中所述聚合物组合物的重均分子量在体内12周时间段内降低10％至30％；(b)其中当所述植入物在磷酸盐缓冲盐水中于37℃下孵育时：(i)所述聚合物组合物的重均分子量在4周时间段内降低3％至13％，(ii)所述聚合物组合物的重均分子量在8周时间段内降低5％至15％，(iii)所述聚合物组合物的重均分子量在12周时间段内降低10％至30％，(iv)所述植入物的质量损失百分比在4周时间段内为0％至5％，或者(v)所述植入物的质量损失百分比在8周时间段内为0％至5％；或者(c)所述植入物的拉伸或破裂强度保持率在植入之后4周时大于75％，或在植入之后12周时大于65％。22.权利要求18和21中任一项所述的植入物，其中所述植入物是多孔的。23.权利要求20和22所述的植入物，其中所述纤维的拉伸强度为500MPa至1,200MPa、600MPa至1,200MPa、或700MPa至1,200MPa。24.权利要求22和23所述的植入物，其中所述纤维的杨氏模量为至少600MPa、800MPa、1GPa和2GPa，但小于5GPa。25.权利要求24所述的植入物，其中所述纤维已针织或织造成网状物。26.权利要求19、20和25中任一项所述的植入物，其中所述网状物或所述纺织品具有以下特性中的一项或更多项：1kgf至100kgf、或10kgf至30kgf的破裂强度；0.01泰伯挺度单位至10泰伯挺度单位、或0.1泰伯挺度单位至1泰伯挺度单位的所述网状物的泰伯挺度；至少5N、或0.5kgf至20kgf的缝合线拉出强度；5g/m2至800g/m2的面密度；0.05mm至5mm的厚度；平均孔径为5μm至5mm的孔；0.1kgf至40kgf的抗扯强度；以及0.001mm2至10mm2的孔尺寸。27.权利要求18和21中任一项所述的植入物，其中：(a)在生理条件下，在体内降解4周时间段期间，所述植入物的表面没有凹痕；或者(b)在生理条件下，当体内植入4周时间时，所述植入物的尺寸收缩不超过其初始值的5％。28.权利要求18和21中任一项所述的植入物，其中所述植入物源自聚合物组合物，所述聚合物组合物还包含(a)以下中的一者或更多者：第二二酸单元、第二二醇单元、1，3
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丙二醇、乙二醇、1，5
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戊二醇、戊二酸、己二酸、对苯二甲酸、丙二酸和草酸；(b)以下中的一者或更多者：支化剂、交联剂、扩链剂和反应性共混剂；或者(c)羟基羧酸单元，任选地其中所述羟基羧酸单元具有：两个羧基和一个羟基；两个羟基和一个羧基；三个羧基和一个羟基；或两个羟基和两个羧基。29.权利要求28所述的植入物，其中所述支化剂、交联剂或扩链剂单元选自以下中的一者或更多者：苹果酸、马来酸、富马酸、三羟甲基丙烷、均苯三甲酸、柠檬酸、甘油丙氧基化物和酒石酸。30.权利要求18和21中任一项所述的植入物，其中所述植入物源自聚合物组合物，所述聚合物组合物包含琥珀酸
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1，4
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丁二醇
‑
苹果酸共聚酯，琥珀酸
‑
1，4
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丁二醇
‑
柠檬酸共聚酯，琥珀酸
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1，4
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丁二醇
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酒石酸共聚酯，还含有柠檬酸、酒石酸或其组合的琥珀酸
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1，4
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丁二醇
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苹果酸共聚酯，琥珀酸
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己二酸
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1，4
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丁二醇
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苹果酸共聚酯，琥珀酸
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己二酸
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1，4
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丁二醇
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柠檬酸共聚酯，琥珀酸
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己二酸
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1，4
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丁二醇
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酒石酸共聚酯，或者还含有柠檬酸、酒石酸或其组合的琥珀酸
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己二酸
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丁二醇
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苹果酸共聚酯。
31.权利要求18和21中任一项所述的植入物，其中所述植入物还包含增塑剂、成核剂、涂层、染料、医学标志物、生物活性剂、治疗剂、诊断剂、预防剂、造影剂、不透射线标志物、放射性物质、抗黏附剂、透明质酸、抗生素、利福平、米诺环素、胶原蛋白、羟基磷灰石、或者包含以下单体中的一者或更多者的可吸收聚合物：乙醇酸、乳酸、三亚甲基碳酸酯、对二氧环己酮、ε
‑
己内酯、4
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羟基丁酸和3
‑
羟基丁酸。32.权利要求18至31中任一项所述的植入物，其中所述聚合物组合物：(i)不包含氨基甲酸乙酯键，(ii)不是用二异氰酸酯制备的，(iii)包含1ppm至500ppm的以下中的一者或更多者、或全部：硅、钛和锌，(iv)不包含锡；或者(v)不是两种或更多种聚合物的共混物。33.权利要求18至32中任一项所述的植入物，其中所述聚合物组合物的熔融温度为100℃至150℃、或105℃至120℃。34.权利要求18、19、21和26中任一项所述的植入物，其中所述植入物选自缝合线，带倒钩缝合线，单丝缝合线，编织缝合线，网状物缝合线，伤口闭合装置，补片，伤口愈合装置，伤口敷料，烧伤敷料，溃疡敷料，皮肤替代物，止血剂，气管重建装置，器官补救装置，硬脑膜补片或替代物，神经再生或修复装置，疝修复装置，疝修复网状物，疝塞，腹股沟疝塞，用于临时伤口或组织支撑的装置，组织工程装置，组织工程支架，引导组织修复/再生装置，防黏连膜或屏障，组织分离膜，驻留膜，悬带，用于盆底重建的装置，用于治疗盆腔器官脱垂的装置，尿道悬架装置，用于治疗尿失禁的装置，用于治疗压力性尿失禁的装置，膀胱修复装置，膨胀或填充装置，骨髓支架，骨板，用于植入物的固定装置，韧带修复装置或增强装置，前交叉韧带修复装置，腱修复装置或增强装置，肩袖修复装置，半月板修复或再生装置，关节软骨修复装置，骨软骨修复装置，脊柱融合装置，脊柱融合器，血管应用装置，心血管补片，心内补片或用于动脉内膜切除术后闭合的补片，导管气囊，血管闭合装置，心内间隔缺损修复装置，包括但不限于房间隔缺损修复装置和PFO(卵圆孔未闭)闭合装置、左心耳(LAA)闭合装置，心包补片，静脉瓣，心脏瓣膜，血管移植物，心肌再生装置，牙周网状物，用于牙周组织的引导组织再生膜，眼细胞植入物，成像装置，耳蜗植入物，吻合装置，细胞接种装置，细胞包封装置，靶向递送装置，诊断装置，杆状体，具有生物相容性涂层的装置，假体，控释装置，药物递送装置，整形手术装置，乳房提升装置，乳房固定术装置，乳房重建装置，隆乳术装置，乳房缩小装置，乳房植入物，用于取出、重塑和重新取向乳房组织的装置，用于在乳房切除术后在借助或不借助乳房植入物的情况下进行乳房重建的装置，面部重建装置，前额提升装置，眉提升装置，眼睑提升装置，面部提升装置，除皱术装置，埋线提升装置，提升和支撑面部、眉和颈部的下垂区域的装置，鼻成形术装置，用于颧骨增大的装置，耳成形术装置，颈部提升装置，颏成形术装置，臀部提升装置，美容修复装置，以及用于面部疤痕修复的装置。35.权利要求34所述的植入物，其中所述植入物是包含取向复丝纤维的编织缝合线，其中所述编织缝合线的断裂强度为40N至270N，并且任选地，其中在生理条件下在4个月至6个月时，所述缝合线的体内拉伸强度保持率为至少40％。36.权利要求18至35中任一项所述的植入物，其中按照通过鲎变形细胞裂解物(LAL)测定所确定的，所述植入物包含少于20个内毒素单位/植入物。37.用于制造权利要求18、21和36中任一项所述的植入物的方法，所述方法包括：(a)通过使1，4
‑
丁二醇和二酸聚合来制备所述聚合物组合物，其中所述二酸的pKa大于4.19；或者
(b)提供包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的所述聚合物组合物，其中(i)基于凝胶渗透色谱(GPC)相对于聚苯乙烯，所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的数均分子量为1,000Da至150,000Da、10,000Da至100,000Da、或20,000Da至60,000Da；(ii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的多分散度为2至10；(iii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的氮含量优选最高500PPM；(iv)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含扩链剂，并且其中至少10％的聚合物或共聚物链已被扩链；(v)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含按所述聚合物或共聚物的重量计最高0.5％的琥珀酸或琥珀酸二甲酯、最高0.5％的1，4
‑
丁二醇和/或最高5％的苹果酸；和/或(vi)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含平均直径为10μm至1mm的微孔；以及通过包括以下的一种或更多种方法将所述聚合物组合物加工成植入物：浇铸、溶剂浇铸、溶液纺丝、纤维的溶液黏合、熔融加工、挤出、熔融挤出、熔融纺丝、纤维纺丝、取向、松弛、退火、注射成型、模压成型、层合、干纺、针织、编织、钩编、熔喷、成膜、膜吹塑、膜流延、膜成形、静电纺丝、热成型、拉挤、离心纺丝、成型、管材挤出、纺粘、非织造制造、短纤维缠结、纤维针织、编织和钩编、网状物制造、涂覆、浸涂、激光切割、倒钩、冲压、冲孔、成孔、冻干、缝合、压延、冷冻干燥、相分离、颗粒浸出、热相分离、浸出、胶乳加工、气体等离子体处理、乳剂加工、3D打印、熔丝制造、熔融粒料沉积、熔融挤出沉积、选择性激光熔融、使用凝固浴对浆料和溶液进行打印、或使用黏合溶液和粉末颗粒进行打印。38.增强患者的部位中的伤口、损伤或缺损的愈合，或者使患者的部位中的组织修复或再生的方法，所述方法包括在所述部位处施用权利要求18所述的植入物。39.手术用网状物植入物，其包含权利要求1所述的复丝或单丝纤维，并且任选地，其中(a)在体内生理条件下：所述聚合物组合物的重均分子量在4周时间段内降低3％至15％，或在12周时间段内降低20％至35％，或者质量损失百分比在12周时间段内为0％至5％；或者(b)所述植入物的破裂强度在4周时降低小于20％，或在12周时降低小于65％，以及(c)所述植入物是无菌的。40.权利要求39所述的植入物，其中所述植入物具有以下中的一项或更多项：(i)5g/m2至800g/m2的面密度，(ii)至少10N、或至少20N的缝合线拉出强度，(iii)直径为至少10μm、至少50μm、或至少100μm的孔，(iv)大于0.1kPa的破裂强度，(v)至少0.01泰伯挺度单位的泰伯挺度，(vi)针织、织造、钩编或编织的纤维，(vii)单丝纤维，(viii)复丝纤维，以及(ix)在37℃的磷酸盐缓冲盐水中这样的降解速率：其中所述网状物的重均分子量在12周时间段内降低10％至30％。41.权利要求40所述的植入物，其包含具有以下特性中的一项或更多项的纤维：(i)4克/旦尼尔至12克/旦尼尔的韧度，(ii)600MPa至5.0GPa的杨氏模量，(iii)10％至50％的断裂伸长率，(iv)10μm至1mm的直径，(v)100℃至150℃或105℃至120℃的熔融温度，以及(vi)在37℃的磷酸盐缓冲盐水中这样的降解速率：其中所述纤维的重均分子量在12周时间段内降低10％至25％。42.权利要求39所述的植入物，其中所述植入物的破裂强度大于0.1kPa，并且其中所述植入物包含纤维，所述纤维的杨氏模量为至少600MPa、至少1GPa、或至少2GPa。43.权利要求42所述的植入物，其中所述纤维具有以下特性中的一项或更多项：400MPa至1,200MPa的拉伸强度、4克/旦尼尔至12克/旦尼尔的韧度、小于5.0GPa的杨氏模量、10％至50％的断裂伸长率、10μm至1mm的直径、以及100℃至150℃或105℃至120℃的熔融温度；
或者其中所述纤维由包含1，4
‑
丁二醇单元和琥珀酸单元的聚合物组合物通过熔融挤出而制备，并且所挤出的纤维的重均分子量为挤出之前所述聚合物组合物的重均分子量的不小于80％、或不小于85％。44.权利要求42所述的植入物，其中所述网状物具有以下特性中的一项或更多项：5g/m2至800g/m2的面密度，至少10N、或至少20N的缝合线拉出强度，直径为至少10μm、至少50μm、或至少100μm的孔。45.权利要求42所述的植入物，其包含单丝纤维，其中所述单丝纤维已被拉伸以使所述纤维取向并提高所述网状物的挺度，并且其中所述纤维的杨氏模量为至少600MPa、至少800MPa、或至少1GPa，并且任选地其中所述纤维的直径为10μm至1mm。46.权利要求45所述的植入物，其中所述纤维的杨氏模量小于5GPa，或者其中所述纤维的杨氏模量大于1.5GPa或2.0GPa，但小于5GPa。47.权利要求42和45所述的植入物，其中所述纤维以至少6.0、至少6.5、或至少7.0的取向比取向。48.包含聚合物组合物的手术用网状物植入物，其中所述聚合物组合物包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物，并且(i)基于凝胶渗透色谱(GPC)相对于聚苯乙烯，所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的数均分子量为1,000Da至150,000Da、10,000Da至100,000Da、或20,000Da至60,000Da；(ii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的多分散度为2至10；(iii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的氮含量优选最高500PPM；(iv)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含扩链剂，并且其中至少10％的聚合物或共聚物链已被扩链；(v)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含按所述聚合物或共聚物的重量计最高0.5％的琥珀酸或琥珀酸二甲酯、最高0.5％的1，4
‑
丁二醇和/或最高5％的苹果酸；(vi)基于凝胶渗透色谱(GPC)相对于聚苯乙烯，所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的重均分子量为75,000Da至250,000Da、或150,000Da至200,000Da，并且所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的多分散度为1至10、2至8、或4至8；和/或(vii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含平均直径为10μm至1mm的微孔；其中所述网状物包含纤维，其中所述纤维通过包括以下的方法产生：将包含所述聚合物组合物的复丝或单丝纤维纺出，在50℃至80℃的温度下以一个或更多个阶段以至少6或8的取向比拉拔所述复丝或单丝纤维，或者其中所述纤维的结拉拉伸强度为200MPa至1,000MPa。49.权利要求48所述的手术用网状物，其中所述纤维首先在50℃至70℃的温度下以一个或更多个阶段以3至4的最小取向比进行拉拔，随后在60℃至80℃的温度下以一个或更多个阶段以2至3的最小取向比进行热拉拔，随后在70℃至80℃的温度下以高于1.0的取向比进行热拉拔。50.权利要求48和49所述的手术用网状物，其中所述纤维通过以下步骤中的一项或更多项制备：(i)在熔融纺丝之前将所述聚合物组合物干燥，使得所述聚合物组合物的含水量小于0.1重量％、小于0.05重量％、或小于0.005重量％，以及(ii)在热传导液体室中热拉拔所述纤维。51.权利要求39、42、45和48中任一项所述的植入物，其中用于制备所述植入物的所述聚合物组合物还包含：(a)以下中的一者或更多者：第二二酸单元、第二二醇单元、1，3
‑
丙二醇、乙二醇、1，5
‑
戊二醇、戊二酸、己二酸、对苯二甲酸、丙二酸和草酸；(b)以下中的一者或
更多者：支化剂、交联剂、扩链剂和反应性共混剂，并且任选地排除二异氰酸酯物质和向所述聚合物组合物中并入氨基甲酸乙酯键的物质；(c)羟基羧酸单元，任选地其中所述羟基羧酸单元具有：两个羧基和一个羟基；两个羟基和一个羧基；三个羧基和一个羟基；或两个羟基和两个羧基。52.权利要求51所述的聚合物组合物，其中所述支化剂、交联剂或扩链剂单元选自以下中的一者或更多者：苹果酸、马来酸、富马酸、三羟甲基丙烷、均苯三甲酸、柠檬酸、甘油丙氧基化物和酒石酸。53.权利要求39、42、45和48中任一项所述的植入物，其中用于制备所述植入物的所述聚合物组合物包含琥珀酸
‑
1，4
‑
丁二醇
‑
苹果酸共聚酯，琥珀酸
‑
1，4
‑
丁二醇
‑
柠檬酸共聚酯，琥珀酸
‑
1，4
‑
丁二醇
‑
酒石酸共聚酯，还含有柠檬酸、酒石酸或其组合的琥珀酸
‑
1，4
‑
丁二醇
‑
苹果酸共聚酯，琥珀酸
‑
己二酸
‑
1，4
‑
丁二醇
‑
苹果酸共聚酯，琥珀酸
‑
己二酸
‑
1，4
‑
丁二醇
‑
柠檬酸共聚酯，琥珀酸
‑
己二酸
‑
1，4
‑
丁二醇
‑
酒石酸共聚酯，或者还含有柠檬酸、酒石酸或其组合的琥珀酸
‑
己二酸
‑
1，4
‑
丁二醇
‑
苹果酸共聚酯。54.权利要求49至53中任一项所述的聚合物组合物，其中所述聚合物组合物：(i)不包含氨基甲酸乙酯键，(ii)不是用二异氰酸酯制备的，(iii)包含1ppm至500ppm的以下中的一者或更多者、或全部：硅、钛和锌，(iv)不包含锡，或者(v)不是两种或更多种聚合物的共混物。55.权利要求39至54中任一项所述的聚合物组合物，其中所述聚合物组合物的熔融温度为100℃至150℃、或105℃至120℃。56.权利要求39、42、45和48中任一项所述的植入物，其中：(a)所述手术用网状物为针织网状物、织造网状物、钩编网状物、单丝网状物、复丝网状物、纬编针织网状物、经编针织网状物、塞、疝塞、空隙填充剂、腹股沟疝塞，具有任选地能够暂时变形的三维形状，或者具有向外弯曲的外部和向内弯曲的内部；(b)所述手术用网状物还包括抗黏附层、倒钩、钩、自锚定尖端、微型夹具、绒头织物、加强件和加强的外边缘或边界，或者(c)所述手术用网状物还包含增塑剂、成核剂、涂层、染料、医学标志物、生物活性剂、治疗剂、诊断剂、预防剂、造影剂、不透射线标志物、放射性物质、抗黏附剂、透明质酸、抗生素、利福平、米诺环素、胶原蛋白、羟基磷灰石、或者包含以下单体中的一者或更多者的可吸收聚合物：乙醇酸、乳酸、三亚甲基碳酸酯、对二氧环己酮、ε
‑
己内酯、4
‑
羟基丁酸和3
‑
羟...

【专利技术属性】
技术研发人员：西蒙，
申请(专利权)人：特法公司，
类型：发明
国别省市：