一种改进的依折麦布的制备方法技术

本发明专利技术所解决的的技术问题是提供一种收率更高，光学异构体少，可以工业化生产的依折麦布制备方法。本发明专利技术针对依折麦布合成中存在的问题，通过使用新的催化剂提高了中间体a

【技术实现步骤摘要】
一种改进的依折麦布的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种依折麦布的合成方法，属于药物化学领域。

技术介绍

[0002]依折麦布，结构式为：，是先灵葆雅公司20世纪90年代开发的新型2-氮杂环丁酮类胆固醇吸收抑制剂，它可以抑制小肠上皮细胞对肠道中胆固醇的吸收，从而降低了血浆和肝脏中的胆固醇含量。依折麦布2002年首次在德国上市，用于治疗家族性高胆固醇血症、原发性高胆固醇血症和植物甾醇血症，是世界上首个能选择性抑制胆固醇吸收的药物。2007年依折麦布在我国上市，目前已经进入了我国11个省的医保目录，越来越受到人们的关注，具有很高的经济价值和良好的市场前景。
[0003]依折麦布的化学名是 (3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-羟基苯基]-2-氮杂环丁酮（化合物1），白色结晶粉末，易溶于乙醇、甲醇和丙酮等有机溶剂，水中溶解度差。
[0004]依折麦布的合成法法很多（参考文献WO0034240，CN1131416，WO2009067960等），难点在于3个手型中心的构建。目前用于工业化生产的方法是以氟苯为起始原料，在三氯化铝的催化下和戊二酸酐进行傅-克酰基化反应得到4-（4-氟苯甲酰基）丁酸，与特戊酰氯形成活性酸酐后再与手性恶唑烷酮发生酰化，得到中间体a-1，然后CBS不对称还原羰基得到中间体a-2,将中间体a-2和原料b的羟基用三甲硅基保护后在四氯化钛和二异丙基乙胺作用下发生mannich缩合得到中间体a-4。在四丁基氟化铵的催化下环合，并水解脱去保护得到目标产物依折麦布。
[0005]目前存在的问题是中间体a-2 生成中间体a-4的收率不高，一般在50~60%。反应副产物主要是光学异构体，脱硅基中间体，未反应完的原料，脱掉手性辅基的产物。
[0006]本专利主要是对通过大量实验研究制备得到剂催b，利用该催化剂和四氯化钛化中间体a-2 生成中间体a-4的mannich反应，使该反应有更高的反应选择性和更好的收率。

技术实现思路

[0007]本专利技术所解决的的技术问题是现有工艺中的几处不足之处，通过合成并使用新的催化剂，修改反应参数，提供一种收率更高，光学异构体少，可以工业放大的的依折麦布制备方法。
[0008]本方专利技术的技术如下：
一种制备依折麦布的方法，其特征包括以下步骤：将原料（4S）-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮（a-1）用不对称还原剂硼烷二甲硫醚在D-CBS催化下还原为中间体a-2。
[0009]四异丙氧基钛和L-酒石酸苄酯在 10毫米汞柱的高真下升温反应，然后再和四氯化钛反应制备得到催化剂b。
[0010]中间体a-2和原料a-3的混合后先用三甲基氯硅烷和二异丙基乙胺反应保护羟基，再加入催化剂b，缩合反应得到中体a-4中间体a-4在BSA和三乙胺三氢氟酸的作用下生成依折麦布。
[0011]步骤A中所使用的催化剂D-CBS的全称为(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，使用的量为3%-5%；步骤A中硼烷二甲硫醚的用量为1.1-1.4倍；步骤A的最佳反应温度为10~20℃；步骤A中底物a-1反应完全后用双氧水猝灭反应，双氧水用量为硼烷二甲硫醚的3倍。
[0012]步骤B中四异丙氧基钛，L-酒石酸苄酯，四氯化钛三者的最优摩尔比为1：2：1；步骤B中反应体系的真空度要大10毫米汞柱；步骤B中反应温度控制在70~80℃为最优；步骤B中反应时间要大于5小时。
[0013]步骤C中反应溶剂为氯代烃，其中为氯甲烷最优；步骤C中催化剂b的用量为底物a-2的1.1-1.2倍最优；步骤C中反应温度控制在-10~
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5℃为最优；步骤C中中间体a-4的结晶溶剂为异丙醚。
[0014]步骤D中所使用的BSA的全名为N,O双三甲硅基乙酰胺；步骤D中三乙胺三氢氟酸盐的用量为底物a-4的0.3倍最优；步骤D中反应温度控制在40~ 50℃为最优；步骤D中三乙胺的用量为三乙胺三氢氟酸盐用量的3倍。
[0015]具体实施例：将D-CBS催化剂5g加入到反应瓶中，冷却到10~20℃向瓶中加入硼烷二甲硫醚络合物25ml，控温10~20℃，另将起始原料a-1 100g和二氯甲烷200ml的混合溶清液滴入反应瓶中，
（约滴加了1.5小时。）滴完点板 监控反应。（展开剂：正己烷：乙酸乙酯=2:1）反应完后控温10~30℃向瓶中滴加30%双氧水25ml，滴完双氧水搅拌5-10小时，将反应液倒入分液漏斗中加入二氯甲烷200ml稀释，用5%的盐酸水洗涤3次，5%的NaHCO3水洗涤1次，清水洗涤1次，洗水弃去，有机层干燥抽滤，滤液减压35~40℃浓缩得中间体a-2油状物103g。
[0016]在250ml的三口瓶中加入四异丙氧基钛28g和D-酒石酸二苄酯45g，升温到 60~70℃。用机械泵抽真空，10毫米汞柱下减压保温搅拌反应5小时。然后将反应液冷却到10~15℃，滴加入四氯化钛22g，然后室温搅拌30分钟得到催化剂b油状物84g。
[0017]将原料a-3 63.6g，a-2油状物100g，二氯甲烷500ml，N,N-二异丙基乙胺221ml，依次加入反应瓶中，冷却到-5~10℃，滴加三甲基氯硅烷108ml（约滴了1.5小时，）滴完保温反应1小时，滴加催化剂b 144g滴完保温反应3小时。将反应液倒入冰水750ml中，搅拌10分钟，抽滤，滤饼用二氯甲烷500ml洗涤，滤液倒入分液漏斗中分出有机层，水层弃去，有机层用水洗3次，有机层干燥抽滤，滤液减压40~45℃浓缩干固体，固体用异丙醚250ml蒸干后，加入400ml异丙醚升温到60℃煮半小时，冷却到0~10℃搅拌3~5小时抽滤，滤饼用异丙醚100ml洗涤，于45℃烘干，得中间体a-4 163.5g，收率：83.5%。
[0018]将中间体a-4 100g，甲苯750ml，BSA 100ml，三乙胺三氢氟酸盐30g， 三乙胺110ml，依次加入反应瓶中，室温搅拌溶清，溶后升温到40~45℃反应。约反应5小时，将反应液倒入分液漏斗中，用2%的乙酸水洗涤1次（乙酸10ml+水500ml，）,水500ml洗涤1次，合并洗水层用甲苯200ml提取1次，有机层干燥，减压55℃浓缩干油状物。油状物加入异丙醇300ml搅拌溶解，加入水100ml，冰浴到5~10℃，用2%的H2SO4水溶液调pH值到3~4。约水解反应2小时，水解完后向反应液中滴加600ml水，搅拌1~2小时抽滤，于50℃烘干得依折麦布55g，收率88.9%，HPLC纯度99.7%。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备依折麦布的方法，合成路线如下：其特征包括以下步骤：A. 将原料（4S）-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮（a-1）用不对称还原剂硼烷二甲硫醚在D-CBS催化下还原为中间体a-2，结构式如下：;B. 四异丙氧基钛和L-酒石酸苄酯在 10mmHg的高真空下升温反应，然后再和四氯化钛反应制备得到催化剂b，结构式如下:;C. 中间体a-2和原料a-3的混合后先用三甲基氯硅烷和二异丙基乙胺反应保护羟基，再加入催化剂b，缩合反应得到中体a-4，结构式如下：
；D. 中间体a-4在N，O-双（三甲基硅基）乙酰胺（简称BSA）和三乙胺三氢氟酸的作用下生成...

【专利技术属性】
技术研发人员：和国栋，马小艳，陈丽娟，
申请(专利权)人：重庆常捷医药有限公司，
类型：发明
国别省市：