抑制Hif2α基因表达的组合物及方法技术

本发明专利技术关于抑制Hif2α(EPAS1)基因的表达的RNA干扰(RNAi)触发剂及RNAi触发剂偶联物。还描述包含一个或多个Hif2α RNAi触发剂及任选的一种或多种额外治疗剂的医药组合物。将所描述的Hif2α RNAi触发剂递送至体内肿瘤细胞中使得抑制Hif2α基因表达且治疗癌症。中使得抑制Hif2α基因表达且治疗癌症。中使得抑制Hif2α基因表达且治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
抑制Hif2
α
基因表达的组合物及方法

技术介绍

[0001]EPAS1为HIF(低氧诱导性因子)基因家族的成员。还称为 Hif2α(Hif2alpha/Hif2α)的EPAS1编码与通过氧调节的基因诱导有关且在氧含量降低时(称为低氧的条件)诱导的转录因子的一半。
[0002]此基因的某些变化形式会保护生活于高海拔的人。然而，在低海拔下，野生型(WT)EPAS1的过度表达与高血压及中风增加且与类似于高山病的症状相关。此基因的突变与4型家族红细胞增多症及肺高血压有关。EPAS1可过量产生红血球，从而导致抑制生殖能力或甚至死亡。
[0003]EPAS1已展示为与各种疾病(包含肿瘤进展)有关的多种基因的表达或表达增加所需要。举例而言，EPAS1可通过促进自分泌环VEGF
‑
pVEGFR2/KDR且通过增强LDHA的表达在葡萄膜黑色素瘤进展中起作用，因此提供生长优势。
[0004]EPAS1还已展示与其他因子有关或上调其他因子的表达，所述因子包含： cMyc(其有利于细胞增殖、转化、瘤形成及肿瘤形成，且其在大部分癌症中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组合物，其包含抑制Hif2α基因的表达的RNA干扰(RNAi)触发剂，其中该RNAi触发剂包含正义链及反义链，其中该反义链包含表1、表2或表5中的任何反义链的核苷酸2
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19的碱基序列。2.如权利要求1所述的组合物，其中该反义链包含SEQ ID NO.4(UUCAUGAAAUCGUUACGUUG)或SEQ ID NO.38(GUAAAACAAUUGUGUACUUU)的核苷酸2
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21的核苷酸碱基序列。3.如权利要求2所述的组合物，其中a)该反义链包含SEQ ID NO.4的核苷酸2
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21的核苷酸碱基序列(UUCAUGAAAUCGUUACGUUG)且该正义链包含SEQ ID NO.53的核苷酸碱基序列(ACGUAACGAUUUCAUGAAU)，或b)该反义链包含核苷酸SEQ ID NO.38的核苷酸碱基序列(GUAAAACAAUUGUGUACUUU)且该正义链包含SEQ ID NO.56的核苷酸1
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19的核苷酸碱基序列(AGUACACAAUUGUUUUACA)。4.如权利要求1
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3中任一项所述的组合物，其中该正义链和/或该反义链进一步包含长度1至6个核苷酸的3'和/或5'延伸部分。5.如权利要求4所述的组合物，其中该反义链的该3'延伸部分包含uAu、uGu、udTsdT、usdTsdT、UfAu、Aua、Afsusa、UAU、uAfu、uau、udAu、uscu、usgu、uscsu、cAu、aUa、aua、u(invdA)u、cag、agu、gcg、caa、usasu、uAMTM或usTMsAM。6.如权利要求4
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5中任一项所述的组合物，其中该反义链的该5'延伸部分包含dA、dT、pdT、vpdT或u。7.如权利要求4
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6中任一项所述的组合物，其中该正义链的该3'延伸部分包含Af、invdA、invdT、A(invdT)、Af(invdT)、U(invdT)、Uf(invdT)、AfAbuAu、dTdT或dTsdT。8.如权利要求4
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7中任一项所述的组合物，其中该正义链的该5'延伸部分包含uAuAus、uAuAu、UAUUAGfs、UfaUfaA、uauaA、AUAUU、AfuAfuU、auauU、uaUfau、uAuA(UUNA)、uauau、udAudAu、uuAga、uuAuu、uuGAu、uuaga、uAuga、aUaGas、uauaus、uAuaas、udAuau、adTaga、auaga、u(invdA)uau、gacau、ugaau、gcgau、uauga、uugga或auaga。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的组合物，其中靶向基团偶联至该RNAi触发剂。10.如权利要求9所述的组合物，其中该靶向基团包含选自由以下组成的群的化合物：整合素结合化合物、α
v
β3整合素组合物、RGD配体、RGD肽及RGD模拟物。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的组合物，其中递送聚合物偶联至该RNAi触发剂。12.如权利要求1
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10中任一项所述的组合物，其中连接基团偶联至该RNAi触发剂。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的组合物，其中该正义链和/或反义链独立地包含一个或多个经修饰的核苷酸或核苷酸模拟物。14.如权利要求13所述的组合物，其中所述经修饰的核苷酸选自：2'
‑
O
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甲基修饰的核苷酸、包含5'
‑
硫代磷酸酯基的核苷酸、2'
‑
脱氧
‑
2'
‑
氟基修饰的核苷酸、2'
‑
脱氧
‑
修饰的核苷酸、锁定核苷酸、无碱基核苷酸、脱氧胸苷、反向脱氧胸苷、2'
‑
氨基修饰的核苷酸、2'
‑
烷基修饰的核苷酸、吗啉基核苷酸及包含非天然碱基的核苷酸。15.如权利要求14所述的组合物，其中该正义链在从3
’
端计的位置11、12和/或13处含有一个、两个或三个2'
‑
脱氧
‑
2'
‑
氟修饰...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：箭头药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：