【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双功能化合物
[0001]本专利技术涉及新型双功能化合物,其作用是将靶向蛋白质募集到E3泛素连接酶以进行降解,及其制备方法和用途。更具体地,本专利技术的化合物经由SMARCA2蛋白的靶向泛素化和随后的蛋白酶体降解引起SMARCA2的降解。本专利技术化合物因此可用于治疗或预防异常细胞增殖,包括肿瘤和癌症。
技术介绍
[0002]大多数小分子药物将酶或受体结合在紧密而明确定义的口袋中。另一方面,众所周知,蛋白质
‑
蛋白质相互作用难以使用小分子靶向,因为它们的接触面大,且涉及的浅槽或平面接触面。E3泛素连接酶(其中数百种在人类中已知)赋予泛素化底物特异性,因此,由于它们对某些蛋白质底物的特异性,它们比一般蛋白酶体抑制剂更具吸引力。E3连接酶配体的开发已被证明具有挑战性,部分原因是它们必须破坏蛋白质
‑
蛋白质相互作用。然而,最近的发展已经提供了与这些连接酶结合的特定配体。例如,自从发现第一个小分子E3连接酶小鼠双微粒体2同源物(MDM2)抑制剂nutlins以来,已经报道了靶向MDM2(即人双微粒体2或HDM2)E3连接酶的另外的化合物(J.Di,等人Current Cancer Drug Targets(2011),11(8),987
‑
994)。
[0003]一种具有令人激动的治疗潜力的E3连接酶是von Hippel
‑
Lindau(VHL)肿瘤抑制剂,该抑制剂是E3连接酶复合物VCB的底物识别亚基,其也由延伸蛋白B和C,Cul2和Rbxl ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物或其药用盐,其中:所述靶向配体具有式(TL):其中:R1和R2各自独立地选自氢和卤素;R3选自羟基和氨基;Z1为:(i)不存在;(ii)
‑
O
‑
;(iii)
–
O
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
–
;(iv)
–
O(CH2)
n
CH(R4)(CH2)
p
–
;或(v)C2‑
C6‑
炔基二基;Cy1为:(i)不存在;(ii)任选地被1
‑
3个取代基R5取代的C6‑
C
10
‑
芳基;(iii)任选地被1
‑
3个取代基R6取代的C3‑
C
10
‑
环烷基;(iv)任选地被1
‑
3个取代基R7取代的5
‑
14元杂芳基;或(v)任选地被1
‑
3个取代基R8取代的3
‑
14元杂环基;Z2为:(i)不存在;(ii)
–
C(O)NH
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
–
;(iii)
–
CH(R9)
–
;(iv)C1‑
C6‑
烷基二基;(v)
–
C1‑
C6‑
烷基二基
‑
N(C1‑
C6‑
烷基)
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
‑
C(O)
–
;(vi)
–
O
–
;或(vii)
–
O
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
–
;Cy2为:(i)不存在;(ii)任选地被1
‑
3个取代基R
10
取代的经取代的C6‑
C
10
‑
芳基;或(iii)任选地被1
‑
3个取代基R
11
取代的3
‑
14元杂环基;Z3为:
(i)不存在;(ii)羰基;(iii)C1‑
C6‑
烷基二基;(iv)
–
O
–
;或(v)
–
O
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
–
;Cy3为:(i)不存在;或(ii)任选地被1
‑
3个取代基R
12
取代的3
‑
14元杂环基;n和p各自独立地为选自0、1、2、3、4、5和6的整数;R4和R9独立地选自C1‑
C6‑
烷基和C6‑
C
10
‑
芳基;R5、R6、R7、R8、R
10
、R
11
和R
12
独立地选自卤素、氰基、C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6‑
烷氧基、卤代
‑
C1‑
C6‑
烷基、卤代
‑
C1‑
C6‑
烷氧基和C6‑
C
10
‑
芳基;并且波形线指示与连接基的连接点;所述连接基选自式(L
‑
1)、(L
‑
2)、(L
‑
3)、(L
‑
4)、(L
‑
5)、(L
‑
6)、(L
‑
7)和(L
‑
8):8):其中:R
13
、R
14
、R
15
和R
16
独立地选自氢和C1‑
C6‑
烷基;q、r、s、t、u、v、w、x和y独立地为选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12的整数;并且波形线指示与所述靶向配体或降解决定子的连接点;并且所述降解决定子具有式(DG
‑
1)或(DG
‑
2):
其中:R
15
、R
16
、R
17
和R
18
独立地选自氢和C1‑
C6‑
烷基;并且波形线指示与所述连接基的连接点。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐,其中所述靶向配体具有式(TL),其中:R1选自氢和卤素;R2为氢;R3选自羟基和氨基;Z1为:(i)不存在;(ii)
‑
O
‑
;(iii)
–
O
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
–
;(iv)
–
O(CH2)
n
CH(R4)(CH2)
p
–
;或(v)C2‑
C6‑
炔基二基;Cy1为:(i)不存在;(ii)任选地被R5取代的C6‑
C
10
‑
芳基;(iii)C3‑
C
10
‑
环烷基;(iv)5
‑
14元杂芳基;或(v)任选地被R8取代的3
‑
14元杂环基;Z2为:(i)不存在;(ii)
–
C(O)NH
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
–
;(iii)
–
CH(R9)
–
;(iv)C1‑
C6‑
烷基二基;(v)
–
C1‑
C6‑
烷基二基
‑
N(C1‑
C6‑
烷基)
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
‑
C(O)
–
;(vi)
–
O
–
;或
(vii)
–
O
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
–
;Cy2为:(i)不存在;(ii)C6‑
C
10
‑
芳基;或(iii)3
‑
14元杂环基;Z3为:(i)不存在;(ii)羰基;(iii)C1‑
C6‑
烷基二基;或(iv)
–
O
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
–
;Cy3为:(i)不存在;或(ii)3
‑
14元杂环基;n和p各自独立地为选自0和1的整数;R4选自C1‑
C6‑
烷基和C6‑
C
10
‑
芳基;R5为卤素;R8选自C1‑
C6‑
烷基和C6‑
C
10
‑
芳基;R9为C6‑
C
10
‑
芳基;并且波形线指示与所述连接基的连接点。3.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐,其中所述靶向配体具有式(TL),其中:R1和R2两者均为氢;R3为羟基;Z1为:(i)不存在;(ii)
–
O
–
;或(iii)
–
O
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
–
;Cy1为:(i)C6‑
C
10
‑
芳基;或(ii)3
‑
14元杂环基;Z2为:(i)不存在;(ii)
–
O
–
;或(iii)
–
O
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
–
;Cy2为:(i)不存在;(ii)C6‑
C
10
‑
芳基;或(iii)3
‑
14元杂环基;Z3为:
(i)不存在;(ii)羰基;或(iii)
–
O
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
–
;Cy3为:(i)不存在;或(ii)3
‑
14元杂环基;并且波形线指示与所述连接基的连接点。4.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐,其中所述靶向配体具有式(TL),其中R1和R2两者均为氢;R3为羟基;Z1为:(i)不存在;(ii)
–
O
–
;或(iii)
–
OCH2CH2–
;Cy1选自由以下项组成的组:选自由以下项组成的组:其中波形线指示与Z1或Z2的连接点;Z2为:(i)不存在;(ii)
–
O
–
;或(iii)
–
OCH2CH2–
;Cy2不存在或选自由以下项组成的组:其中波形线指示与Z2或Z3的连接点;Z3为:(i)不存在;(ii)羰基;或(iii)
–
OCH2CH2–
;并且Cy3不存在或为其中波形线指示与Z3或所述连接基的连接点。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐,其中所述连接基选自式(L
‑
1)、(L
‑
2)、(L
‑
3)、(L
‑
4)、(L
‑
5)、(L
‑
6)、(L
‑
7)和(L
‑
8),其中R
13
选自氢和C1‑
C6‑
烷基;R
14
、R
16
和R
17
独立地为C1‑
C6‑
烷基;R
15
为氢;q为3;r为选自5、8和10的整数;s为选自2、5、6、7、8、9、10和12的整数;t为选自9和10的整数;u为选自5、8、10和12的整数;v为选自1和2的整数;w为选自1、2和3的整数;x为选自6和9的整数;y为7;并且波形线指示与所述靶向配体或所述降解决定子的连接点。6.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐,其中所述连接基具有式(L
‑
1),其中s为选自5、8、9、10和12的整数;并且波形线指示与所述靶向配体或所述降解决定子的连接点。7.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐,其中所述降解决定子具有式(DG
‑
1)或(DG
...
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