与白介素蛋白的类似物组合治疗癌症的治疗性组合物和方法技术

提供了用于通过施用具有不同功能特征的抗CD47 mAb和抗CD47融合蛋白或携带嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞与白介素蛋白的类似物的组合来治疗癌症的组合物和方法。物的组合来治疗癌症的组合物和方法。物的组合来治疗癌症的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与白介素蛋白的类似物组合治疗癌症的治疗性组合物和方法
[0001]本申请要求2019年5月16日提交的美国临时申请号62/848,962和2019年5月16日提交的美国临时申请号62/848,975的优先权，将这些申请的公开内容通过引用如同在本文中所写以其整体特此并入。
[0002]本公开文本总体上涉及使用具有不同功能特征的抗CD47单克隆抗体(mAb)和抗CD47融合mAb或携带嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞与白介素蛋白的类似物的组合治疗癌症的方法。
[0003]CD47表达和/或活性与许多疾病和障碍有关。许多人类癌症上调CD47的细胞表面表达，并且表达最高水平的CD47的癌症显现出对患者最具侵袭性且最为致命。增加的CD47表达被认为通过经由SIRPα(一种阻止携带CD47的细胞的吞噬作用的抑制性受体)向巨噬细胞发送“不要吃我”信号来保护癌细胞免于吞噬清除。
[0004]可以对T细胞进行基因修饰以表达嵌合抗原受体(CAR)，其是由抗原识别部分和T细胞激活结构域构成的融合蛋白。CAR旨在识别在癌细胞上过表达的抗原。CAR
‑
T显示出针对B细胞恶性肿瘤的卓越临床功效，并且最近有两种疗法即KYMRIAH
TM
(tisagenlecleucel，Novartis)和YESCARTA
TM
(axicabtagene ciloleucel，Kite/Gilead)获得FDA批准。最近的公开内容也显示了在以下方面的前景：将CAR
‑
T疗法的用途扩展到T细胞恶性肿瘤，以及使来自供体的预工程化细胞能够“现成地”用于治疗恶性肿瘤而没有同种异体反应性。
[0005]IL
‑
7是对B细胞和T细胞发育而言重要的细胞因子。IL
‑
7是由许多细胞类型产生的造血生长因子，包括但不限于由骨髓和胸腺中的基质细胞分泌。IL
‑
7刺激多能造血干细胞分化为淋巴祖细胞。IL
‑
7与IL
‑
7受体的结合产生对胸腺内T细胞发育和外周中的存活而言重要的信号级联。
[0006]IL
‑
15诱导T和NK细胞的增殖和细胞因子产生，以及效应记忆T细胞分化和对细胞凋亡的敏感性。IL
‑
15Rα广泛表达，例如由淋巴样细胞、树突状细胞(DC)、成纤维细胞以及上皮细胞、肝细胞、肠细胞和其他细胞表达，并且被认为将IL
‑
15反式呈递给表达IL
‑
15β和γ链的细胞。
[0007]IL
‑
7、IL
‑
15和CD47的表达和/或活性与许多疾病和障碍有关。因此，存在对于用于治疗人的与IL
‑
7、IL
‑
15和CD47相关的疾病和病症(包括预防和治疗各种癌症)的治疗性组合物和方法的需要。本文公开了用于治疗有需要的受试者的癌症的治疗性用途，包括向所述受试者施用抗CD47 mAb和白介素蛋白即IL
‑
7和IL
‑
15的类似物。本文还公开了用于改善免疫效应细胞(包括携带嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞)的扩增和持久性的治疗性用途以及用于治疗有需要的受试者的癌症的治疗性用途，包括向所述受试者施用免疫效应细胞(例如携带CAR的免疫效应细胞)群和白介素蛋白即IL
‑
7和IL
‑
15的类似物。

技术实现思路

[0008]实施方案1.一种多肽，所述多肽包含：第一多肽链和第二多肽链，其中所述第一多肽链包含(i)第一结构域，其含有对人CD47具有特异性的免疫球蛋白的轻链可变结构域(V
L
)的结合区；以及(ii)第二轻链恒定结构域(C
L
)；并且第二多肽链包含(i)第一结构域，其
含有对人CD47具有特异性的免疫球蛋白的重链可变区结构域(V
H
)的结合区；(ii)第二结构域重链恒定结构域(C
H
)；以及(iii)含有IL
‑
7蛋白或其变体的第三结构域。
[0009]实施方案2.一种多肽，所述多肽包含：第一多肽链和第二多肽链，其中所述第一多肽链包含(i)第一结构域，其含有对人CD47具有特异性的免疫球蛋白的轻链可变结构域(V
L
)的结合区；(ii)第二轻链恒定结构域(C
L
)；以及(iii)含有IL
‑
7蛋白或其变体的第三结构域；并且第二多肽链包含(i)第一结构域，其含有对人CD47具有特异性的免疫球蛋白的重链可变区结构域(V
H
)的结合区；以及(ii)第二结构域重链恒定结构域(C
H
)。
[0010]实施方案3.一种多肽，所述多肽包含：第一多肽链和第二多肽链，其中所述第一多肽链包含(i)含有IL
‑
7蛋白或其变体的第一结构域；(ii)第二结构域，其含有对人CD47具有特异性的免疫球蛋白的轻链可变结构域(VL)的结合区；以及(iii)第三结构域轻链恒定结构域(C
L
)；并且第二多肽链包含(i)第一结构域，其含有对人CD47具有特异性的免疫球蛋白的重链可变区结构域(V
H
)的结合区；以及(ii)第二结构域重链恒定结构域(C
H
)。
[0011]实施方案4.一种多肽，所述多肽包含：第一多肽链和第二多肽链，其中所述第一多肽链包含(i)第一结构域，其含有对人CD47具有特异性的免疫球蛋白的轻链可变结构域(V
L
)的结合区；以及(ii)第二轻链恒定结构域(C
L
)；并且第二多肽链包含(i)含有IL
‑
7蛋白或其变体的第一结构域；(ii)第二结构域，其含有对人CD47具有特异性的免疫球蛋白的重链可变区结构域(V
H
)的结合区；以及(iii)第三结构域重链恒定结构域(C
H
)。
[0012]实施方案5.根据实施方案1
‑
4中任一项所述的肽，其中所述IL
‑
7蛋白或其变体是经修饰的。
[0013]实施方案6.根据实施方案1至4中任一项所述的IL
‑
7蛋白或其变体，其中对于所述IL
‑
7受体的经修饰的结合区能够与IL
‑
7受体结合以激活细胞中的IL
‑
7信号传导。
[0014]实施方案7.根据实施方案1至4中任一项所述的IL
‑
7蛋白或其变体，其中对于所述IL
‑
7受体的经修饰的结合区包含氨基酸的取代。
[0015]实施方案8.根据实施方案1至4中任一项所述的IL
‑
7蛋白或其变体，其中对于所述IL
‑
7受体的经修饰的结合区中的氨基酸取代包括在选自氨基酸位置10、11、14、1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种多肽，所述多肽包含：a.第一多肽链和第二多肽链，其中所述第一多肽链包含(i)第一结构域，其含有对人CD47具有特异性的免疫球蛋白的轻链可变结构域(V
L
)的结合区；以及(ii)第二轻链恒定结构域(C
L
)；并且b.第二多肽链包含(i)第一结构域，其含有对人CD47具有特异性的免疫球蛋白的重链可变区结构域(V
H
)的结合区；(ii)第二结构域重链恒定结构域(C
H
)；以及(iii)含有IL
‑
7蛋白、IL
‑
15蛋白或其变体的第三结构域。2.一种多肽，所述多肽包含：a.第一多肽链和第二多肽链，其中所述第一多肽链包含(i)第一结构域，其含有对人CD47具有特异性的免疫球蛋白的轻链可变结构域(V
L
)的结合区；(ii)第二轻链恒定结构域(C
L
)；以及(iii)含有IL
‑
7蛋白、IL
‑
15蛋白或其变体的第三结构域；并且b.第二多肽链包含(i)第一结构域，其含有对人CD47具有特异性的免疫球蛋白的重链可变区结构域(V
H
)的结合区；以及(ii)第二结构域重链恒定结构域(C
H
)。3.一种多肽，所述多肽包含：a.第一多肽链和第二多肽链，其中所述第一多肽链包含(i)含有IL
‑
7蛋白、IL
‑
15蛋白或其变体的第一结构域；(ii)第二结构域，其含有对人CD47具有特异性的免疫球蛋白的轻链可变结构域(V
L
)的结合区；以及(iii)第三结构域轻链恒定结构域(C
L
)；并且b.第二多肽链包含(i)第一结构域，其含有对人CD47具有特异性的免疫球蛋白的重链可变区结构域(V
H
)的结合区；以及(ii)第二结构域重链恒定结构域(C
H
)。4.一种多肽，所述多肽包含：a.第一多肽链和第二多肽链，其中所述第一多肽链包含(i)第一结构域，其含有对人CD47具有特异性的免疫球蛋白的轻链可变结构域(V
L
)的结合区；以及(ii)第二轻链恒定结构域(C
L
)；并且b.第二多肽链包含(i)含有IL
‑
7蛋白、IL
‑
15蛋白或其变体的第一结构域；(ii)第二结构域，其含有对人CD47具有特异性的免疫球蛋白的重链可变区结构域(V
H
)的结合区；以及(iii)第三结构域重链恒定结构域(C
H
)。5.根据权利要求1至4所述的多肽，其中所述IL
‑
7蛋白或其变体是经修饰的。6.根据权利要求1至4中任一项所述的IL
‑
7蛋白或其变体，其中所述IL
‑
7蛋白或其变体能够与IL
‑
7受体结合以激活细胞中的IL
‑
7信号传导。7.根据权利要求1至4中任一项所述的IL
‑
7蛋白或其变体，其中所述IL
‑
7蛋白或其变体包含氨基酸的取代。8.根据权利要求1至4所述的IL
‑
7蛋白或其变体，其中对于所述IL
‑
7受体的经修饰的结合区中的氨基酸取代包括在选自氨基酸位置10、11、14、19、81和85的氨基酸位置中的取代，其中所述氨基酸位置是相对于SEQ ID NO:2。9.根据权利要求1至4中任一项所述的IL
‑
7蛋白或其变体，其中氨基酸位置10处的氨基酸取代是K10I、K10M或K10V。10.根据权利要求1至4中任一项所述的IL
‑
7蛋白或其变体，其中氨基酸位置10处的氨基酸取代是K10I。11.根据权利要求1至4中任一项所述的IL
‑
7蛋白或其变体，其中氨基酸位置11处的氨
基酸取代是Q11R。12.根据权利要求1至4中任一项所述的IL
‑
7蛋白或其变体，其中氨基酸位置14处的氨基酸取代是S14T。13.根据权利要求1至4中任一项所述的IL
‑
7蛋白或其变体，其中氨基酸位置19处的氨基酸取代是S19Q。14.根据权利要求1至4中任一项所述的IL
‑
7蛋白或其变体，其中氨基酸位置81处的氨基酸取代是K81M或K81R。15.根据权利要求1至4中任一项所述的IL
‑
7蛋白或其变体，其中氨基酸位置85处的氨基酸取代是G85M。16.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至15中任一项所述的多肽。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述癌症包括实体瘤。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述实体瘤选自宫颈癌、胰腺癌、卵巢癌、间皮瘤、鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状癌在内的肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、包括胃肠癌在内的胃部癌症或胃癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝脏癌、肛门癌、阴茎癌、头颈癌及其何组合。19.根据权利要求16所述的方法，其中所述癌症是血液恶性肿瘤。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是急性儿童淋巴母细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、肾上腺皮质癌、成人(原发性)肝细胞癌、成人(原发性)肝癌、成人急性淋巴细胞性白血病、成人急性骨髓性白血病、成人霍奇金病、成人霍奇金淋巴瘤、成人淋巴细胞性白血病、成人非霍奇金淋巴瘤、成人原发性肝癌、成人软组织肉瘤、艾滋病相关淋巴瘤或其任何组合。21.根据权利要求19所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是T细胞恶性肿瘤。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述T细胞恶性肿瘤是T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T
‑
ALL)。23.根据权利要求21所述的方法，其中所述T细胞恶性肿瘤是非霍奇金淋巴瘤。24.根据权利要求19所述的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。25.根据权利要求19所述的方法，其中所述癌症是B细胞恶性肿瘤。26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中进一步向所述受试者施用抗癌剂。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述抗癌剂是蛋白酶体抑制剂。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂选自硼替佐米、伊沙佐米和卡非佐米。29.根据权利要求26所述的方法，其中所述抗癌剂是免疫检查点抑制剂。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是PD
‑
1、PD
‑
L1、LAG
‑
3、Tim
‑
3、CTLA
‑
4或其任何组合的抑制剂。31.根据权利要求29所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是纳武单抗、派姆单抗、伊匹单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗、阿维鲁单抗、曲美木单抗或其任何组合。
32.根据权利要求16所述的方法，其中所述多肽通过静脉内、腹膜内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眼眶内、心内、皮内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外或胸骨内施用。33.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至4所述的多肽。34.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的：a)抗CD47抗体或其抗原结合片段；以及b)IL
‑
7蛋白。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述抗CD47抗体或其抗原结合片段包含重链(HC)和轻链(LC)的组合，其中所述组合选自：(i)包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列的轻链；(ii)包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列的轻链；(iii)包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的轻链；(iv)包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的轻链；(v)包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的轻链；以及(vi)包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的轻链。36.根据权利要求34所述的方法，其中所述IL
‑
7蛋白具有与选自SEQ ID NO.1(GenBank登录号P13232)的氨基酸序列至少约70％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。37.根据权利要求34或35所述的方法，其中所述IL
‑
7蛋白是经修饰的。38.根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其中所述IL
‑
7蛋白是融合蛋白。39.根据权利要求37所述的经修饰的IL
‑
7蛋白，其中所述经修饰的IL
‑
7蛋白能够与IL
‑
7受体结合以激活细胞中的IL
‑
7信号传导。40.根据权利要求37所述的经修饰的白介素蛋白，其中所述经修饰的IL
‑
7蛋白包含氨基酸的取代。41.根据权利要求40所述的经修饰的白介素蛋白，其中所述经修饰的IL
‑
7蛋白中的氨基酸取代包括在选自氨基酸位置10、11、14、19、81和85的氨基酸位置中的取代，其中所述氨基酸位置是相对于SEQ ID NO:2。42.根据权利要求41所述的经修饰的白介素蛋白，其中氨基酸位置10处的氨基酸取代是K10I、K10M或K10V。43.根据权利要求42所述的经修饰的白介素蛋白，其中氨基酸位置10处的氨基酸取代
是K10I。44.根据权利要求41所述的经修饰的白介素蛋白，其中氨基酸位置11处的氨基酸取代是Q11R。45.根据权利要求41所述的经修饰的白介素蛋白，其中氨基酸位置14处的氨基酸取代是S14T。46.根据权利要求41所述的经修饰的白介素蛋白，其中氨基酸位置19处的氨基酸取代是S19Q。47.根据权利要求41所述的经修饰的白介素蛋白，其中氨基酸位置81处的氨基酸取代是K81M或K81R。48.根据权利要求41所述的经修饰的白介素蛋白，其中氨基酸位置85处的氨基酸取代是G85M。49.根据权利要求38所述的方法，其中所述融合蛋白包含异源部分。50.根据权利要求49所述的方法，其中所述异源部分是延长所述IL
‑
7蛋白的半衰期的部分(“半衰期延长部分”)。51.根据权利要求50所述的方法，其中所述半衰期延长部分选自免疫球蛋白的Fc区或其部分、白蛋白、白蛋白结合多肽、Pro/Ala/Ser(PAS)、人绒毛膜促性腺激素亚基的C末端肽(CTP)、聚乙二醇(PEG)、长非结构化亲水氨基酸序列(XTEN)、羟乙基淀粉(HES)、白蛋白结合小分子及其组合。52.根据权利要求51所述的方法，其中所述半衰期延长部分是Fc结构域。53.根据权利要求36至52中任一项所述的方法，其中所述IL
‑
7蛋白将以在约20μg/kg与约600μg/kg之间的基于体重的剂量或约0.2...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：安驰肿瘤公司，
类型：发明
国别省市：