用于治疗感染的组合物和协同方法技术

本发明专利技术涉及用于在对象中治疗微生物感染的组合物和方法，特别是施用凝溶胶蛋白剂和抗微生物剂以针对对象中的微生物感染产生协同治疗效果的方法。本发明专利技术还涉及用于在对象中治疗病毒感染的方法，包括这样的方法：其包括延迟ed

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗感染的组合物和协同方法
[0001]相关申请
[0002]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)要求2019年6月21日提交的美国临时申请序列号62/864,599的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。
[0003]政府利益
[0004]本专利技术是在基金NIH AI125152和NIH/NIAID合同HHSN272201000033I
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HHSN27200003和HHSN272201000033I
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HHSN27200006的政府支持下完成的。美国政府对本专利技术享有某些权利。


[0005]在一些方面，本专利技术涉及用于在治疗微生物感染中增强宿主免疫防御的组合物和方法。

技术介绍

[0006]抗微生物抗性是全球性的公共卫生问题。已知抗微生物抗性会降低多种抗微生物剂(例如抗生素剂、抗病毒剂、抗真菌剂和抗寄生虫剂)的治疗功效。不断出现的抗性肺炎球菌细菌菌株的实例包括：致死抗性肺炎球菌性肺炎病例报告(Waterer GW et al.,Chest 2000；118:1839
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1840)和22％(139/643)的因肺炎链球菌(S.pneumonia)住院治疗的患者具有大环内酯类抗性生物体(Cilloniz et al.,Am J Respir Crit Care Med 2015；191:1265
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1272)的发现。最近的出版物证据表明(1)来自儿童群体中侵袭性感染的肺炎链球菌分离株对红霉素(96％)、甲氧苄啶
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磺胺甲唑(79％)和四环素(77％)具有抗性(Cai et al.,Infect Drug Resist 2018；11:2461
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2469)以及(2)对来自老年群体中侵袭性感染的肺炎链球菌分离株的调查(Intra et al.,Front Public Health 2017；5:169)。综述出版物Kollef&Betthauser,Curr.Opin.Inf.Dis.2019；32:169
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175强调了在与社区获得性肺炎(community
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acquired pneumonia，CAP)相关的常见细菌病原体，尤其是葡萄球菌(staphylococci)和肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)中的提高的抗生素耐药性。
[0007]抗微生物剂已长期用于治疗微生物感染，因为其针对人和动物中的微生物感染有治疗效果。对先前治疗有效的抗微生物剂的抗性可由引起感染的病原体的变化引起。过度使用和滥用抗微生物药可能是抗微生物抗性问题日益严重的因素，这将继续导致针对以前有效的抗微生物剂响应较差的病原体感染类型不断增加。抗微生物抗性导致缺乏治疗病原体感染的治疗选择。抗微生物抗性病原体每年导致数例死亡，并且是严重的全球性公共卫生挑战。

技术实现思路

[0008]本专利技术部分地涉及可用于协同治疗微生物感染的组合物。该组合物包含一种或更多种抗微生物剂和凝溶胶蛋白剂。本专利技术的方法部分地涉及将这样的组合物施用于对象，其中抗微生物剂和凝溶胶蛋白剂协同作用以在对象中治疗微生物感染。
[0009]根据本专利技术的一个方面，提供了组合物，该组合物包含有效量的凝溶胶蛋白剂和抗微生物剂以在对象中协同治疗微生物感染。在一些实施方案中，抗微生物剂为临床可接受量，并且所施用的凝溶胶蛋白剂和抗微生物剂协同增强了将临床可接受量的抗微生物剂且无凝溶胶蛋白剂施用于对象的治疗效果。在某些实施方案中，抗微生物剂的临床可接受量是低于抗微生物剂在对象中的最大耐受剂量(maximum tolerated dose，MTD)的量。在一些实施方案中，抗微生物剂的MTD是抗微生物剂对于对象的最高可能但仍可耐受的剂量水平。在一些实施方案中，抗微生物剂的MTD至少部分地根据抗微生物剂在对象中的预选临床限制毒性来确定。在某些实施方案中，协同有效量的凝溶胶蛋白剂和抗微生物剂在对象中降低了抗微生物剂的最小有效剂量(minimum effective dose，MED)。在某些实施方案中，MED是抗微生物剂在平均功效方面提供临床显著响应的最低剂量水平，其中响应在统计学上显著大于由不包括抗微生物剂的剂量的对照提供的响应。在一些实施方案中，凝溶胶蛋白剂和抗微生物剂的协同治疗效果包括提高对象存活的可能性。在一些实施方案中，凝溶胶蛋白剂和抗微生物剂的协同治疗效果包括在对象中降低微生物感染。在一些实施方案中，微生物感染是细菌感染，并且任选地由肺炎球菌(Pneumococcal)种引起。在某些实施方案中，抗微生物剂包括β
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内酰胺抗生素。在一些实施方案中，抗微生物剂包括青霉素。在一些实施方案中，微生物感染由铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的一个型引起。在某些实施方案中，抗微生物剂是碳青霉烯类中的抗微生物剂。在一些实施方案中，抗微生物剂是美洛培南。在一些实施方案中，抗微生物剂包括抗真菌剂并且微生物感染包括真菌感染。在某些实施方案中，抗微生物剂包括抗寄生虫剂并且微生物感染包括寄生虫感染。在某些实施方案中，抗微生物剂包括抗病毒剂并且微生物感染包括病毒感染。在一些实施方案中，对象是哺乳动物，任选地是人。在一些实施方案中，凝溶胶蛋白剂包括血浆凝溶胶蛋白(plasma gelsolin，pGSN)，并且任选地是重组pGSN。在一些实施方案中，组合物还包含可药用载体。在某些实施方案中，凝溶胶蛋白剂包括凝溶胶蛋白分子、其功能片段、或凝溶胶蛋白分子的功能衍生物。在一些实施方案中，组合物还包含可药用载体。
[0010]根据本专利技术的一个方面，提高抗微生物剂对对象中微生物感染的治疗效果的方法，该方法包括：向患有微生物感染的对象施用各自协同有效量的凝溶胶蛋白剂和抗微生物剂，其中所施用的凝溶胶蛋白剂和抗微生物剂对对象中的微生物感染具有协同治疗效果，并且协同治疗效果大于在不存在凝溶胶蛋白剂的情况下施用抗微生物剂的治疗效果。在一些实施方案中，抗微生物剂以临床可接受量施用。在一些实施方案中，针对微生物感染的协同治疗效果大于针对微生物感染的对照治疗效果，其中对照治疗效果是当抗微生物剂和凝溶胶蛋白剂各自单独施用时，抗微生物剂对微生物感染的治疗效果加上凝溶胶蛋白剂对微生物感染的治疗效果的总和。在某些实施方案中，对照治疗效果等于凝溶胶蛋白剂的单独治疗效果。在一些实施方案中，对照治疗效果等于以临床可接受量施用的抗微生物剂的单独治疗效果。在某些实施方案中，协同治疗效果协同治疗效果比对照治疗效果大至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％或200％。在一些实施方案中，抗微生物剂包括抗生素剂并且微生物感染包括细菌感染。在一些实施方案中，抗微生物剂包括抗真菌剂并且微生物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.组合物，其包含有效量的凝溶胶蛋白剂和抗微生物剂，以在对象中协同治疗微生物感染。2.权利要求1所述的组合物，其中所述抗微生物剂为临床可接受量，并且所施用的凝溶胶蛋白剂和抗微生物剂协同增强了将临床可接受量的所述抗微生物剂且无所述凝溶胶蛋白剂施用于所述对象的治疗效果。3.权利要求1所述的组合物，其中所述抗微生物剂的临床可接受量是低于所述抗微生物剂在所述对象中的最大耐受剂量(MTD)的量。4.权利要求1所述的组合物，其中所述抗微生物剂的MTD是所述抗微生物剂对于所述对象的最高可能但仍可耐受的剂量水平。5.权利要求4所述的组合物，其中所述抗微生物剂的MTD至少部分地根据所述抗微生物剂在所述对象中的预选临床限制毒性来确定。6.权利要求1所述的组合物，其中协同有效量的所述凝溶胶蛋白剂和抗微生物剂在所述对象中降低所述抗微生物剂的最小有效剂量(MED)。7.权利要求6所述的组合物，其中所述MED是所述抗微生物剂在平均功效方面提供临床显著响应的最低剂量水平，其中所述响应在统计学上显著大于由不包括所述抗微生物剂的剂量的对照所提供的响应。8.权利要求1所述的组合物，其中所述凝溶胶蛋白剂和抗微生物剂的协同治疗效果包括提高所述对象存活的可能性。9.权利要求1所述的组合物，其中所述凝溶胶蛋白剂和抗微生物剂的协同治疗效果包括在所述对象中降低所述微生物感染。10.权利要求1所述的组合物，其中所述微生物感染是细菌感染，并且任选地由肺炎球菌(Pneumococcal)种引起。11.权利要求1所述的组合物，其中所述抗微生物剂包括β
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内酰胺抗生素。12.权利要求1所述的组合物，其中所述抗微生物剂包括青霉素。13.权利要求1所述的组合物，其中所述微生物感染由铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的一个型引起。14.权利要求1所述的组合物，其中所述抗微生物剂是碳青霉烯类中的抗微生物剂。15.权利要求1所述的组合物，其中所述抗微生物剂是美洛培南。16.权利要求1所述的组合物，其中所述抗微生物剂包括抗真菌剂并且所述微生物感染包括真菌感染。17.权利要求1所述的组合物，其中所述抗微生物剂包括抗寄生虫剂并且所述微生物感染包括寄生虫感染。18.权利要求1所述的组合物，其中所述抗微生物剂包括抗病毒剂并且所述微生物感染包括病毒感染。19.权利要求1所述的组合物，其中所述对象是哺乳动物，任选地是人。20.权利要求1所述的组合物，其中所述凝溶胶蛋白剂包含血浆凝溶胶蛋白(pGSN)，并且任选地是重组pGSN。21.权利要求1所述的组合物，其还包含可药用载体。22.权利要求1所述的组合物，其中所述凝溶胶蛋白剂包含凝溶胶蛋白分子、其功能片
段、或所述凝溶胶蛋白分子的功能衍生物。23.权利要求1所述的组合物，其还包含可药用载体。24.提高抗微生物剂对对象中微生物感染的治疗效果的方法，所述方法包括：向患有微生物感染的对象施用各自协同有效量的凝溶胶蛋白剂和抗微生物剂，其中所施用的凝溶胶蛋白剂和抗微生物剂对所述对象中的微生物感染具有协同治疗效果，并且所述协同治疗效果大于在不存在所述凝溶胶蛋白剂的情况下施用所述抗微生物剂的治疗效果。25.权利要求24所述的方法，其中所述抗微生物剂以临床可接受量施用。26.权利要求24所述的方法，其中针对所述微生物感染的协同治疗效果大于针对所述微生物感染的对照治疗效果，其中所述对照治疗效果是当所述抗微生物剂和凝溶胶蛋白剂各自单独施用时，所述抗微生物剂对所述微生物感染的治疗效果加上所述凝溶胶蛋白剂对所述微生物感染的治疗效果的总和。27.权利要求26所述的方法，其中所述对照治疗效果等于所述凝溶胶蛋白剂的单独治疗效果。28.权利要求26所述的方法，其中所述对照治疗效果等于以临床可接受量施用的所述抗微生物剂的单独治疗效果。29.权利要求27所述的方法，其中所述协同治疗效果比所述对照治疗效果大至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％或200％。30.权利要求24所述的方法，其中所述抗微生物剂包括抗生素剂并且所述微生物感染包括细菌感染。31.权利要求24所述的方法，其中所述抗微生物剂包括抗真菌剂并且所述微生物感染包括真菌感染。32.权利要求24所述的方法，其中所述抗微生物剂包括抗寄生虫剂并且所述微生物感染包括寄生虫感染。33.权利要求24所述的方法，其中所述抗微生物剂包括抗病毒剂并且所述微生物感染包括病毒感染。34.权利要求24所述的方法，其中所述凝溶胶蛋白剂包括凝溶胶蛋白分子、其功能片段、或所述凝溶胶蛋白分子的功能衍生物。35.权利要求34所述的方法，其中所述凝溶胶蛋白分子是血浆凝溶胶蛋白(pGSN)。36.权利要求34或35所述的方法，其中所述凝溶胶蛋白分子是重组凝溶胶蛋白分子。37.权利要求25所述的方法，其中所述抗微生物剂的临床可接受量是低于所述抗微生物剂的最大耐受剂量(MTD)的量。38.权利要求37所述的方法，其中所述抗微生物剂的MTD是所述抗微生物剂对于所述对象的最高可能但仍可耐受的剂量水平。39.权利要求38所述的方法，其中所述抗微生物剂的MTD至少部分地根据所述抗微生物剂的预选临床限制毒性来确定。40.权利要求24所述的方法，其中协同有效量的所述凝溶胶蛋白剂和抗微生物剂在所述对象中降低所述抗微生物剂的最小有效剂量(MED)。
41.权利要求24所述的方法，其中与所述微生物感染的对照水平相比，施用各自协同有效量的所述抗微生物剂和凝溶胶蛋白剂的协同治疗效果在所述对象中降低所述微生物感染的水平。42.权利要求41所述的方法，其中所述感染的对照水平包括在不施用各自协同有效量的所述抗微生物剂和凝溶胶蛋白剂的情况下的感染水平。43.权利要求41或42所述的方法，其中所述对象的微生物感染水平比所述微生物感染的对照水平低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。44.权利要求41所述的方法，其中在所述对象中确定微生物感染水平，并且所述确定的手段包括以下一种或更多种：测定、观察所述对象、在所述对象中评估微生物感染的一种或更多种生理症状，以及评估所述对象存活的可能性。45.权利要求44所述的方法，其中所述生理症状包括以下一种或更多种：发热、乏力和死亡。46.权利要求44所述的方法，其中所述生理症状包括肺病理学。47.权利要求44所述的方法，其中所述生理症状包括体重减轻。48.权利要求44所述的方法，其中所述测定包括用于检测来自所述对象的生物样品中微生物感染特征的存在、不存在和/或水平的手段。49.权利要求24所述的方法，其中与对照存活可能性相比，施用各自协同有效量的所述抗微生物剂和凝溶胶蛋白剂提高所述对象的存活可能性。50.权利要求49所述的方法，其中所述对照存活可能性是在不施用各自协同有效量的所述抗微生物剂和凝溶胶蛋白剂的情况下的存活可能性。51.权利要求49或50所述的方法，其中所述对象的存活可能性的提高比所述对照存活可能性高至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％或200％。52.权利要求24所述的方法，其中与对照肺病理学水平相比，施用各自协同有效量的所述抗微生物剂和凝溶胶蛋白剂在所述对象中降低肺病理学水平。53.权利要求52所述的方法，其中所述对照肺病理学水平是在不施用各自协同有效量的所述抗微生物剂和凝溶胶蛋白剂的情况下的肺病理学水平。54.权利要求52或53所述的方法，其中在施用各自协同有效量的所述抗微生物剂和凝溶胶蛋白剂的对象中的肺病理学水平比所述对照肺病理学水平低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％或200％。55.权利要求52所述的方法，其中所述对象患有铜绿假单胞菌细菌感染。56.权利要求52所述的方法，其中所述抗微生物剂包括碳青霉烯类，任选美洛培南。57.权利要求30所述的方法，其中所述细菌感染由肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(肺炎球菌)的一个型引起。58.权利要求30所述的方法，其中所述抗微生物剂包括β
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内酰胺抗生素。59.权利要求30所述的方法，其中所述抗微生物剂包括青霉素。60.权利要求30所述的方法，其中所述细菌感染由铜绿假单胞菌的一个型引起。
61.权利要求60所述的方法，其中所述抗微生物剂是碳青霉烯类中的抗微生物剂。62.权利要求61所述的方法，其中所述抗微生物剂是美洛培南。63.权利要求30所述的方法，其中所述细菌感染由以下一种或更多种引起：革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、结核杆菌(tuberculosis bacillus)、非结核分枝杆菌(non
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tuberculous mycobacterium)、螺旋体(spirochete)、放线菌(actinomycete)、脲原体(Ureaplasma)种细菌、支原体(Mycoplasma)种细菌和衣原体(Chlamydia)种细菌。64.权利要求24所述的方法，其中所述凝溶胶蛋白剂和抗微生物剂的施用方式独立地选自：经口、舌下、经颊、鼻内、静脉内、肌内、鞘内、腹膜内、皮下、皮内、经表面、经直肠、经阴道、滑膜内和眼内施用。65.权利要求24所述的方法，其中所述对象是哺乳动物，并且任选地是人。66.权利要求24所述的方法，其中所述凝溶胶蛋白剂是非治疗性凝溶胶蛋白剂。67.权利要求24所述的方法，其中所述抗微生物剂是非治疗剂。68.用于在对象中协同治疗微生物感染的方法，所述方法包括向患有微生物感染的对象施用各自有效量的凝溶胶蛋白剂和抗微生物剂，其中与对照治疗效果相比，所施用的凝溶胶蛋白剂和抗微生物剂具有针对对象中的微生物感染的协同治疗效果，并且所述抗微生物剂以临床可接受量施用。69.权利要求68所述的方法，其中所述对照包括在不施用所述凝溶胶蛋白剂的情况下施用临床可接受量的所述抗微生物剂的治疗效果。70.权利要求68所述的方法，其中所述抗微生物剂的临床可接受量是低于所述抗微生物剂的最大耐受剂量(MTD)的量。71.权利要求70所述的方法，其中所述抗微生物剂的MTD是所述抗微生物剂对于所述对象的最高可能但仍可耐受的剂量水平。72.权利要求71所述的方法，其中所述抗微生物剂的MTD至少部分地根据所述抗微生物剂的预选临床限制毒性来确定。73.权利要求68所述的方法，其中协同有效量的所述凝溶胶蛋白剂和抗微生物剂在所述对象中降低所述抗微生物剂的最小有效剂量(MED)。74.权利要求73所述的方法，其中所述MED是所述抗微生物剂在平均功效方面提供临床显著响应的最低剂量水平，其中所述响应在统计学上显著大于由不包括所述抗微生物剂的剂量的对照提供的响应。75.权利要求68所述的方法，其中所述协同治疗效果比所述对照治疗效果大至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％或200％。76.权利要求68所述的方法，其中所述抗微生物剂包括抗生素剂并且所述微生物感染包括细菌感染。77.权利要求68所述的方法，其中所述抗微生物剂包括抗真菌剂并且所述微生物感染包括真菌感染。78.权利要求68所述的方法，其中所述抗微生物剂包括抗寄生虫剂并且所述微生物感染包括寄生虫感染。79.权利要求68所述的方法，其中所述抗微生物剂包括抗病毒剂并且所述微生物感染
包括病毒感染。80.权利要求68所述的方法，其中所述凝溶胶蛋白剂包括凝溶胶蛋白分子、其功能片段、或所述凝溶胶蛋白分子的功能衍生物。81.权利要求68所述的方法，其中凝溶胶蛋白分子是血浆凝溶胶蛋白(pGSN)。82.权利要求80或81所述的方法，其中所述凝溶胶蛋白分子是重组凝溶胶蛋白分子。83.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克，
申请(专利权)人：哈佛大学，
类型：发明
国别省市：