甲氨蝶呤类似物用于治疗炎症性皮肤疾病的用途制造技术

本申请公开了甲氨蝶呤类似物用于治疗炎症性皮肤疾病的用途。本发明专利技术甲氨蝶呤类似物不仅活性强毒副作用低，同时可靶向皮肤分布，可作为新一代抗银屑病或抗皮肤癌药物。作为新一代抗银屑病或抗皮肤癌药物。

【技术实现步骤摘要】
甲氨蝶呤类似物用于治疗炎症性皮肤疾病的用途


[0001]本文涉及但不限于医药技术，尤指但不限于甲氨蝶呤类似物用于治疗炎症性皮肤疾病的用途。

技术介绍

[0002]银屑病，俗称“牛皮癣”，严重影响着患者的生活质量。银屑病属于一种慢性复发性炎症性皮肤病，病因不明，发病机制复杂，治疗方法众多，但目前尚无理想的根治方法。尤其泛发性脓疱性银屑病(GPP)及红皮病性银屑病(EP)这2种严重类型银屑病，病情凶险，可出现多种并发症，治疗困难，给患者带来极大的痛苦。GPP以躯干及四肢弥漫性红斑基础上黄白色潜在性的无菌小脓疱为特征，常伴高热和全身不适等症状。EP以全身皮肤泛发性红斑、肿胀及脱屑为主要表现，同时可伴发热、乏力及全身酸痛等系统症状。GPP和EP均属于严重类型银屑病，疾病进展过程中常并发肝、肾等器官损害，还可因肺部感染、血源感染及电解质紊乱等而危及生命。临床上治疗GPP及EP多采用阿维A、MTX、雷公藤、补骨脂素长波紫外线(PUVA)及糖皮质激素等。近年来肿瘤坏死因子(TNF)
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α抑制剂也逐步应用到严重类型银屑病的治疗中。糖皮质激素起效快且疗效显著，但在糖皮质激素类减量或者撤药时，病情往往出现反复甚至加重；近年来，银屑病新药开发是国际研究的热点，生物制剂和小分子靶向药是两类代表性药物。
[0003]甲氨蝶呤(MTX)为抗叶酸类抗肿瘤药。它主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。淋巴细胞在真皮的浸润以及表皮角质细胞的过度增生是银屑病的发病原因之一，MTX从抗表皮细胞过度增生及抗淋巴细胞浸润方面对银屑病发挥有效治疗作用。低剂量口服甲氨蝶呤在临床上也被用于银屑病的治疗。但因其毒副作用大而限制了其在银屑病临床治疗的广泛应用。MTX通过抑制二氢叶酸还原酶的作用，从而抑制DNA合成，阻止上皮增生，增强活化T细胞的凋亡和抑制中性粒细胞的趋化。此外，MTX还可降低TNF
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α和白细胞介素(IL)
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1等一系列促炎细胞因子的合成，因此MTX的抗炎效果可以起到治疗银屑病的作用。
[0004]尽管如上所述，本领域迫切需要开发合成一种能改善MTX治疗效果且降低毒性的药物，从而提高患者的耐受性和安全性。

技术实现思路

[0005]以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制本申请的保护范围。
[0006]本申请提供了甲氨蝶呤类似物用于治疗炎症性皮肤疾病的用途，所述甲氨蝶呤类似物如式(I)所示，或其互变异构体、或立体构体、或外消旋体、或药学上可接受的盐、或水合物：
[0007][0008]在本申请的实施方式中，本申请提供的甲氨蝶呤类似物用于治疗炎症性皮肤疾病的用途，所述的炎症性皮肤疾病为银屑病。
[0009]在本申请的实施方式中，本申请提供的甲氨蝶呤类似物用于治疗炎症性皮肤疾病的用途，所述的甲氨蝶呤类似物如式(Ia)所示，或其互变异构体、或药学上可接受的盐、或水合物：
[0010][0011]在本申请的实施方式中，本专利技术所述的药学上可接受的盐包括无机酸盐或有机酸盐，包括与有机和无机的酸或碱生成的盐；这里，所述药学上可接受的酸成盐选自与以下酸一种或多种而形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、醋酸、三氟醋酸、丁二酸、乙二酸、富马酸、马来酸、丁酮二酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和羟乙磺酸。药学上可接受的碱盐选自铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及有机碱(例如二环己基胺和N
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甲基
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D
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葡糖胺)盐中的一种或多种。
[0012]在本申请的实施方式中，本申请提供的甲氨蝶呤类似物用于治疗炎症性皮肤疾病的用途，所述的甲氨蝶呤类似物是药物组合物的形式对有相应需要的患者进行施用。所述的药物组合物包含治疗上有效量的甲氨蝶呤类似物如式(I)所示或如式(Ia)所示，或其互变异构体、或药学上可接受的盐、或水合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。这里，所述有效剂量可以单位剂量5mg
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200mg。
[0013]在本申请的实施方式中，对有相应需要的患者施用所述的药物组合物可根据本领域公知的方法制备不同的非肠道给药剂型，适于人或动物使用。例如，将本专利技术化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和多种药效学上可接受的载体、稀释剂、防腐剂、表面活性剂、助溶剂、缓冲剂、pH调节剂。这些辅料都是本领域常用的。为达到用药目的，增强治疗效果，本专利技术药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药；可以采用每日1
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6次进行施用。
[0014]在本申请的实施方案中，本专利技术的甲氨蝶呤类似物或其药物组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用，当本专利技术的甲氨蝶呤类似物与其他治疗药物存在协同作用时，本领域技术人可根据实际情况调整它的剂量。
[0015]在本申请的实施方式中，本申请提供的甲氨蝶呤类似物或者其药物组合物用于治疗炎症性皮肤疾病的用途，这里，所述炎症性皮肤疾病包括但不限于银屑病，或皮肤癌。
[0016]在本申请的实施方案中，本申请提供了上述甲氨蝶呤类似物的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
[0017]甲氨蝶呤类似物MTX
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1的按以下反应式经甲氨蝶呤7位羟基化合成得到。
[0018][0019]有益技术效果：
[0020]本专利技术提供的甲氨蝶呤类似物(MTX
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1)可以是甲氨蝶呤的体内代谢产物，相对原型药物，其毒性显著降低。实验结果也表明，本专利技术提供的甲氨蝶呤类似物在动物体内可明显靶向皮肤分布，对全身毒性尤其是肝脏毒性明显降低，而且抗银屑病的药效显著地优于同等剂量的甲氨蝶呤，因而MTX
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1可以制成更低毒和有效的抗银屑病药物。
[0021]本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的其他优点可通过在说明书以及附图中所描述的方案来实现和获得。
附图说明
[0022]附图用来提供对本申请技术方案的理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本申请的技术方案，并不构成对本申请技术方案的限制。
[0023]图1为本申请实施例化合物MTX
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1的合成1H
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NMR谱图；
[0024]图2为本申请实施例化合物MTX
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1的合成(
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)ESI
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MS谱图；
[0025]图3为动物实验前(左)和动物实验后(右)的小鼠体重；
[0026]图4为银屑病样皮损面积和疾病严重程度PASI评分对比结果；其中，图4中中A三者积分相加得到总分；B，小鼠皮损处红斑(erythema)，C，鳞屑(scales)，及D浸润增厚程度(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.甲氨蝶呤类似物用于治疗炎症性皮肤疾病的用途，这里，所述甲氨蝶呤类似物如式(I)所示，或其互变异构体、或立体构体、或外消旋体、或药学上可接受的盐、或水合物：2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述的甲氨蝶呤类似物如式(Ia)所示，或其互变异构体、或药学上可接受的盐、或水合物3.根据权利要求1或2所述用途，其中，所述的甲氨蝶呤类似物是药物组合物的形式对有相应需要的患者进行施用；所述的药物组合物包含治疗上有效量的如式(I)所示或如式(Ia)所示的甲氨蝶呤类似物，或其互变异构体、或药学上可接受的盐、或水合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。4.根据权利要求1或2所述用途，其中，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ七四专利代理机构，
申请(专利权)人：诺茗北京生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：