用于治疗中风的MEK抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及MEK抑制剂及其组合物，其用于治疗中风，特别是治疗蛛网膜下腔出血(SAH)。特别是治疗蛛网膜下腔出血(SAH)。特别是治疗蛛网膜下腔出血(SAH)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗中风的MEK抑制剂


[0001]本专利技术涉及MEK抑制剂及其作为药物用于治疗中风(stroke)和相关状况，包括蛛网膜下腔出血(subarachnoid haemorrhage，SAH)的用途。

技术介绍

[0002]中风是全球第二大死亡原因，也是导致残疾的主要原因。由于人口老龄化，其发病率正在增加。此外，年轻人中风的发病率正在增加，特别是在低收入和中等收入国家。缺血性中风(Ischemic stroke)是更常见的中风类型，而出血性中风(haemorrhagic stroke)导致更多的死亡和伤残调整生命年损失。中风的发病率和死亡率因国家、地理区域和种族群体而异。主要在高收入国家，在过去30年中，预防、急性治疗和神经康复的改进已导致中风负担大幅下降。
[0003]动脉瘤性蛛网膜下腔出血(SAH)是出血性中风的一种变体，约占所有中风事件的5％，但死亡率高达50％。幸存者经常会出现认知障碍和生活质量下降，使其成为一种令人非常虚弱的疾病。SAH通常是由动脉瘤破裂引起的，导致动脉血快速泄漏到蛛网膜下腔中，随后是颅内压(ICP)急剧升高和脑血流量(CBF)下降。这导致大脑缺氧和缺葡萄糖，从而导致脑缺血和脑损伤，通常称为早期脑损伤。迟发性脑缺血(Delayed cerebral ischemia，DCI)与继发性迟发性脑损伤有关，并且由各种病理生理变化组成，包括炎症、水肿和血脑屏障破坏。DCI可能与脑动脉的重塑和变窄，尤其是血管高敏性(其经常被称为迟发性脑血管痉挛(delayed cerebral vasospasm，CVS))有关，目前对其只有很少的治疗选择。
[0004]因此，血管收缩性(Vascular contractility)已成为许多试图预防随后的DCI的临床和临床前研究的重点。这包括最近尝试调节急性血管收缩性，例如使用内皮素受体拮抗剂，包括特异性内皮素A(ET
A
)和内皮素B(ET
B
)受体拮抗剂克拉生坦(clazosentan)。不幸的是，这些尝试都没有成功。
[0005]因此，本领域中需要提供新的和更好的中风治疗，以解决由多种形式的中风引起的医疗负担。

技术实现思路

[0006]本专利技术人惊奇地发现，MEK抑制剂曲美替尼(trametinib)及其类似物在体内中风模型中与其他有效的MEK抑制剂相比显示出优异的效果。
[0007]在第一方面，提供了式(I)的MEK抑制剂，其用于预防或治疗受试者的中风，
[0008][0009]或其药学上可接受的盐，
[0010]其中：
[0011]R1是C1
‑
C6烷基，例如甲基，
[0012]R2是C1
‑
C6烷基，例如环丙基，
[0013]Ar选自芳基、苯基和杂芳基。
[0014]在第二方面，用于本公开用途的MEK抑制剂具有式(II)，
[0015][0016]或其药学上可接受的盐。
[0017]在第三方面，提供了式(I)的MEK抑制剂的用途，用于：
[0018]a.降低内皮素
‑
1诱导的收缩性；
[0019]b.减少松弛内皮素B受体功能向收缩表型的表型变化；和/或
[0020]c.改善神经学评分，这可以通过在诱发的蛛网膜下腔出血之后受试者通过旋转杆的能力来评价。
[0021]在第四方面，提供了一种治疗受试者的中风或降低受试者发生中风的风险的方法，其中该方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用式(I)的MEK抑制剂，
[0022][0023]或其药学上可接受的盐，
[0024]其中：
[0025]R1是C1
‑
C6烷基，例如甲基，
[0026]R2是C1
‑
C6烷基，例如环丙基，
[0027]Ar选自芳基、苯基和杂芳基；
[0028]从而治疗中风或降低发生中风的风险。
[0029]在第五方面，提供了一种组合物，其分开或一起包含式(II)的MEK抑制剂，
[0030][0031]或其药学上可接受的盐，以及另外的药物。
附图说明
[0032]图1.在基底动脉的48小时器官培养后，比较九种不同的MEK1/2抑制剂(1μM)的抑制能力。这导致表型改变以及血管平滑肌细胞中收缩ET
B
受体的上调。(A)与1μM不同MEK1/2抑制剂一起孵育后，对ET
B
特异性激动剂S6c的浓度
‑
反应曲线。在新鲜血管中，S6c导致脑血管松弛或没有效果，但在器官培养后，收缩表型出现并在不同的中风模型中表现出相似的特征。(B)与1μM的不同MEK1/2抑制剂一起孵育后对60mM K
+
的最大收缩。溶媒(DMSO)和任何拮抗剂之间没有显著差异。(C)与溶媒(DMSO)相比，在用TAK
‑
733、曲美替尼和PD0325901孵育的段中内皮诱发的扩张显著增加。通常器官培养显示内皮功能降低，但这些抑制剂保护了这种有害的作用。数据显示为平均值
±
SEM，通过双向ANOVA然后是Holm
‑
Sidak多重比较检验进行统计。与DMSO相比，*P<0.05，**P<0.01。n＝4
‑
15。
[0033]图2.所选的高效MEK1/2抑制剂的浓度
‑
反应曲线。基于(A)S6c的E
max
、(B)对60mM K
+
的最大收缩和(C)通过向用3
·
10
‑7M 5
‑
HT预收缩的动脉添加10
‑5M卡巴胆碱(carbachol)评价的内皮功能，所选抑制剂的浓度
‑
反应曲线。数据显示为平均值
±
SEM，n＝4。
[0034]图3.在基底动脉48小时器官培养后，曲美替尼和PD0325901对调节血管舒缩的通路的影响。在DMSO对照(n＝5)、1μM曲美替尼(n＝6)或PD0325901(n＝5)的存在下，来自OC的动脉用U46619(1
‑3·
10
‑7M)或K
+
(41mM)预收缩，并通过添加(A)卡巴胆碱(10
‑
10
‑
10
‑5M)、(B)SNP(10
‑
11
‑
10
‑4M)或(C)CGRP(10
‑
12
‑
10
‑7M)绘制累积浓度
‑
反应曲线。(D)在用DMSO对照(n＝15)、1μM曲美替尼(n＝4)或PD0325901(n＝4)进行器官培养后，在ET
‑
1预收缩(10
‑7M)之后，用Ca
2+
(0.0125
‑
3mM)绘本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的MEK抑制剂，其用于预防或治疗受试者的中风，或其药学上可接受的盐，其中：R1是C1
‑
C6烷基，例如甲基，R2是C1
‑
C6烷基，例如环丙基，Ar选自芳基和杂芳基。2.根据权利要求1所述的MEK抑制剂，其中R1是C1
‑
C3烷基。3.根据前述权利要求中任一项所述的MEK抑制剂，其中R1是直链C1
‑
C3烷基。4.根据前述权利要求中任一项所述的MEK抑制剂，其中R1是甲基或乙基。5.根据前述权利要求中任一项所述的MEK抑制剂，其中R1是甲基。6.根据权利要求1所述的MEK抑制剂，其中R2是C2
‑
C4烷基。7.根据前述权利要求中任一项所述的MEK抑制剂，其中R2是C3或C4环烷基。8.根据前述权利要求中任一项所述的MEK抑制剂，其中R2是环丙基。9.根据前述权利要求中任一项所述的MEK抑制剂，其中Ar是苯基或取代的苯基。10.根据前述权利要求中任一项所述的MEK抑制剂，其中Ar是取代的苯基。11.根据前述权利要求中任一项所述的MEK抑制剂，其中Ar是2
‑
氟
‑4‑
碘苯基。12.根据前述权利要求中任一项所述的MEK抑制剂，其中R1是C1
‑
C3烷基，R2是C2
‑
C4烷基，且Ar是取代的苯基。13.根据前述权利要求中任一项所述的MEK抑制剂，其中R1是甲基或乙基，R2是C3或C4环烷基，且Ar是取代的苯基。14.根据前述权利要求中任一项所述用途的MEK抑制剂，其中所述MEK抑制剂具有式(II)，
或其药学上可接受的盐。15.根据前述权利要求中任一项所述用途的MEK抑制剂，其中所述中风选自：缺血性中风、出血性中风和短暂性缺血发作。16.根据前述权利要求中任一项所述用途的MEK抑制剂，其中所述中风选自：全脑缺血和局灶性缺血。17.根据前述权利要求中任一项所述用途的MEK抑制剂，其中所述缺血性中风是由栓塞、血栓形成、全身性低灌注、脑静脉窦血栓形成、血压突然下降或心脏停止跳动、脑动脉或小动脉破裂或其组合引起的。18.根据前述权利要求中任一项所述用途的MEK抑制剂，其中所述出血性中风是由脑内出血、蛛网膜下腔出血或其组合引起的。19.根据前述权利要求中任一项所述用途的MEK抑制剂，其中所述脑内出血是实质内的、脑室内的或其组合。20.根据前述权利要求中任一项所述用途的MEK抑制剂，其中所述中风是由蛛网膜下腔出血(SAH)引起的。21.根据前述权利要求中任一项所述用途的MEK抑制剂，其中所述中风是由缺血性脑损伤(TBI)引起的。22.根据前述权利要求中任一项所述用途的MEK抑制剂，其中所述中风是迟发性脑缺血(DCI)。23.根据前述权利要求中任一项所述用途的MEK抑制剂，其中所述DCI表现为炎症、水肿、迟发性脑血管痉挛(CVS)、血脑屏障破坏和/或收缩受体表达增加，例如针对内皮素、血管紧张素、血清素和血栓素...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：埃德文斯公司，
类型：发明
国别省市：