一种水溶性抗肿瘤前药及其药物组合物和用途制造技术

本申请公开了一种水溶性抗肿瘤药物的前药及其药物组合物和用途。该类抗肿瘤药物是将具有细胞毒性的活性化合物与高极性水溶性小分子—胆碱或牛磺酸或取代的胆碱或牛磺酸通过一定的连接基团在活性位点衍生化而制得，不仅具有良好的水溶性，且作为前药，衍生物的毒性显著降低，被主动摄取后在肿瘤组织中可通过特定的酶释放活性代谢物，从而可用作高效低毒的抗肿瘤药物。的抗肿瘤药物。的抗肿瘤药物。

【技术实现步骤摘要】
一种水溶性抗肿瘤前药及其药物组合物和用途


[0001]本文涉及医药技术，尤指一种水溶性抗肿瘤前药及其药物组合物和用途。

技术介绍

[0002]癌症是威胁人类健康的第二大疾病，从全球情况看，近六分之一的死亡由癌症造成，癌症负担不断加重。2018年2月，中国国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据。此数据来自于2017年全国肿瘤登记中心收集汇总的31个省、市自治区肿瘤登记处2014年的恶性肿瘤登记资料。数据显示，新发癌症病例约380万，死亡人数约229万，总体癌症发病率平均每年上升3.9％左右，发病率及死亡率呈现逐年上升趋势。癌症已成为我国四大慢性病之一，严重影响我国人民健康。
[0003]癌症的治疗包括手术治疗、放射治疗、化疗、新兴的分子靶向治疗和免疫治疗等。在精准医学的时代背景下，开发疗效高、广谱性强、副作用小的抗肿瘤药物是新药研发的重要方向。其中，以细胞毒药物为基础的化疗因其疗效显著、广谱性强等特点在恶性肿瘤尤其是实体瘤的综合治疗中具有重要地位。如作为术前和术后的辅助化疗或新辅助化疗对于预防癌症的复发和转移具有不可替代的作用；此外，通过对晚期癌症患者进行姑息性化疗可以控制癌症的发展以延长生命，改善生存质量；另一方面，化疗药物联合分子靶向药物和免疫治疗药物治疗是临床恶性肿瘤或耐药肿瘤治疗的常用手段。
[0004]但是传统的化疗药物水溶性差、对肿瘤和正常组织缺乏选择性，仍然面临着诸如制剂工艺复杂、治疗窗口狭窄、耐药性增加和非特异性毒性等限制因素，从而导致临床治疗效果不佳且影响患者的生存质量和接受程度。
[0005]喜树碱(CPT)为一种吡咯喹啉细胞毒性生物碱，是除紫杉醇之外，研究最多的天然抗肿瘤药物之一。研究表明其对胃癌、直肠癌和白血病等多种恶性肿瘤均有一定的疗效。但是由于该生物碱易产生恶心、呕吐、腹泻、脱发等副作用，且其水溶性差，制成水溶性的钠盐后抗肿瘤活性降低。喜树碱及其衍生物是以拓朴异构酶(topo I)为作用靶点抑制DNA的合成而发挥抗癌作用的机理，研发高效低毒的喜树碱衍生物，成为抗癌领域研究的新热点。
[0006]伊立替康(Irinotecan，CPT
‑
11)是喜树碱类中上市的新药物之一，由日本第一制药公司研制开发，是治疗转移性结直肠癌的有效药物，对氟尿嘧啶耐药病例仍有效。伊立替康的常见副作用包括：迟发性腹泻(用药24小时后发生)，中性粒细胞减少，恶心与呕吐，急性胆碱能综合征(包括早发性腹泻，用药24小时内发生)；少数轻微反应有：厌食、腹痛、黏膜炎、乏力、血小板减少症。其中约有20％以上的患者在接受以伊立替康为基础的联合化疗方案时出现严重的中性粒细胞减少和/或腹泻。伊立替康的毒性主要是由其活性代谢产物SN
‑
38(7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱)引起的。SN
‑
38主要与血浆蛋白结合(结合率95％)，在发挥完抗肿瘤作用后，活性SN
‑
38主要是通过位于肝脏的UGT1A1(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1)的催化作用而转变为无活性的SN
‑
38G(活性约为SN
‑
38的1/50～1/100)，后者再通过尿液、胆汁排出；同时UGT1A1亦可参与胆红素的糖基化转换，进而产生溶解性更高的结合胆红素。
[0007]5氟尿嘧啶(5
‑
FU)是一个抗代谢且在临床上是应用最广的嘧啶类抗肿瘤药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。它需经过代谢为5
‑
氟脱氧尿嘧啶核苷酸而具有抗肿瘤活性。5
‑
FU通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成。主要的副作用有骨髓抑制，为白细胞减少、血小板下降；食欲不振、恶心、呕吐、口腔炎、胃炎、腹痛及腹泻等胃肠道反应；注射局部有疼痛、静脉炎或动脉内膜炎；常有脱发、红斑性皮炎、皮肤色素沉着手足综合征及暂时性小脑运动失调，偶有影响心脏功能。
[0008]氮芥类药物是β
‑
氯乙胺类化合物的总称，其结构可分为两部分：烷基化部分和载体部分。烷基化部分(即双β
‑
氯乙胺基，也称氮芥基)是抗肿瘤活性的功能基团；载体部分主要影响药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，通过选择不同的载体，可以达到提高药物选择性和疗效、降低毒性的目的。氮芥类化合物由于毒性太大而不能直接药用，可对其结构进行改造得到氮芥类抗肿瘤药物。
[0009]因此，为了克服上述障碍，本领域迫切需要开发合成一种既能改善化合物水溶性，也能降低对正常细胞毒性，提高抗肿瘤效果更好的化疗药物。

技术实现思路

[0010]以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制本申请的保护范围。
[0011]本申请提供了一种水溶性抗肿瘤药物的前药，所述的水溶性抗肿瘤药物的前药如式(I)所示，或其互变异构体、或立体异构体、或药学上可接受的盐：
[0012][0013]式(I)中M为：
[0014][0015]这里，R1为：
[0016][0017]L为
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
Y1‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(OY2)(OY3)
‑
、
‑
C(OY2)(OY3)
‑
Y1‑
C(OY2)(OY3)
‑
、
‑
C(OY2)H
‑
、
‑
C(OY2)H
‑
Y1‑
C(OY2)(OY3)
‑
、
‑
C(OY2)H
‑
Y1‑
C(OY2)H
‑
、
‑
C(OY2)(OY3)
‑
Y1‑
C(OY2)H
‑
、或
‑
S(＝O)2‑
、或L不存在(即以M和R1中一方的基团相连)；其中，Y1为不存在、未取代的C1
‑
C6亚烷基、被A组基团取代的C1
‑
C6亚烷基、未取代的C2
‑
C6亚烯基、或被A组基团取代的C2
‑
C6亚烯基；Y2和Y3各自独立地选自未取代的C1
‑
C6烷基和被A组基团取代的C1
‑
C6烷基；所述的A组基团选自氨基和羟基；
[0018]或者，L
‑
R1为
‑
P(＝O)(R1)2、
‑
P(＝O)(R1)(OH)、或
[0019][0020]其中，式(I
‑
a)中R2选自氢、N,N
‑
二甲胺基甲基、硝基和C1
‑
C6烷基；R3选自氢和C1
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示化合物，或其互变异构体、或立体异构体、或药学上可接受的盐：式(I)中M为：这里，R1为：L为
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
Y1‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(OY2)(OY3)
‑
、
‑
C(OY2)(OY3)
‑
Y1‑
C(OY2)(OY3)
‑
、
‑
C(OY2)H
‑
、
‑
C(OY2)H
‑
Y1‑
C(OY2)(OY3)
‑
、
‑
C(OY2)H
‑
Y1‑
C(OY2)H
‑
、
‑
C(OY2)(OY3)
‑
Y1‑
C(OY2)H
‑
、或
‑
S(＝O)2‑
、或L不存在(即以M和R1中一方的基团相连)；其中，Y1为不存在、未取代的C1
‑
C6亚烷基、被A组基团取代的C1
‑
C6亚烷基、未取代的C2
‑
C6亚烯基、或被A组基团取代的C2
‑
C6亚烯基；Y2和Y3各自独立地选自未取代的C1
‑
C6烷基和被A组基团取代的C1
‑
C6烷基；所述的A组基团选自氨基和羟基；或者，L
‑
R1为
‑
P(＝O)(R1)2、
‑
P(＝O)(R1)(OH)、或
其中，式(I
‑
a)中R2选自氢、N,N
‑
二甲胺基甲基、硝基和C1
‑
C6烷基；R3选自氢和C1
‑
C6烷基；式(I
‑
b)中R4选自氢、或如下结构：式(I
‑
i)中R5和R6各自独立地选自氢和羟基，或者，R5和R6与其相连的碳原子一起组成如下结构：这里，R
19
和R
20
各自独立选自氢、C1
‑
C4烷基、苯基、取代的苯基，所述取代的苯基是指苯环上的氢任选地被一个或多个甲氧基、硝基和卤素所取代；R7为氢、甲基或羟甲基；式(I
‑
c)中R8为不存在(即直接与N原子相连)、或
‑
ph
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)
‑
；这里，ph为苯，n为1
‑
4的整数；式(I
‑
d)中R9、R
10
、R
11
和R
12
各自独立地为氢、氘、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C8烷酰基、C3
‑
C7环烷基、羟基、氨基、胺基、或氨基酸；X
‑
为有机酸或无机酸的酸根；式(I
‑
e)中R
13
、R
14
、R
15
、R
16
和R
17
各自独立地为氢、氘、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C8烷酰基、C3
‑
C7环烷基、羟基、氨基、胺基、或氨基酸；R
13
为氢、或C1
‑
C6烷基；式(I
‑
f)、式(I
‑
g)和式(I
‑
h)中Y4和Y5各自独立地为不存在(或键)、或C1
‑
C6亚烷基；R
18
为氢、羟基、C1
‑
C6烷氧基、或C1
‑
C6烷基；R1的定义如上；并规定，式(I)化合物不包括下列化合物：及其盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述的式(I)化合物为式(I
‑
1)化合物：
式(I
‑
1)中R2选自氢、N,N
‑
二甲胺基甲基、硝基和乙基；R3选自氢和乙基；优选地，式(I
‑
1)中R2为氢；R3为乙基；式(I
‑
1)中R2为N,N
‑
二甲胺基甲基；R3为氢；式(I
‑
1)中R2为硝基；R3为氢；或，式(I
‑
1)中R2为氢；R3为氢；式(I
‑
1)中L和R1定义同权利要求1。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，式(I)中M为式(I
‑
b)，式(I
‑
b)中R4为式(I
‑
i)，式(I
‑
i)中R5和R6各自独立地为羟基；R7为甲基；或，式(I
‑
i)中R5和R6各自独立地为氢；R7为氢；或，式(I
‑
i)中R5为氢；R6为羟基；R7为羟甲基；或，...

【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ七四专利代理机构，
申请(专利权)人：诺茗北京生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：