生物活性物偶联物及其制备方法和用途技术

本公开涉及生物活性物偶联物及其制备方法和用途，具体地，本公开涉及通过改进ADC或SMDC中药物与靶向部分的偶联方式获得的一类新颖的生物活性分子偶联物，及其制备方法和在制备治疗与细胞活动异常相关的疾病中的用途。制备治疗与细胞活动异常相关的疾病中的用途。制备治疗与细胞活动异常相关的疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
生物活性物偶联物及其制备方法和用途
[0001]本申请为CN国家申请号201880069543.5(进入中国国家阶段日期为2020年4月24日)的分案申请。


[0002]本公开属于医药
，涉及生物活性物偶联物，及其制备方法和在预防和/或治疗与细胞活动异常相关的疾病，包括但不限于在预防和/或治疗肿瘤疾病中的用途。

技术介绍

[0003]化疗一度是癌症的标准疗法，但高杀伤力的生物活性分子会误杀正常细胞，引起严重的副作用。靶向抗肿瘤药物由于同时具有靶向性和抗肿瘤活性，已成为当今肿瘤研究领域的热点。20世纪以来，生物大分子药物(例如治疗性抗体或抗体片段)和靶向小分子配体用于抗肿瘤药物的开发及肿瘤靶向治疗已取得突破性进展。然而，生物大分子药物虽然靶向性强，但对实体瘤的治疗效果有限；而生物活性分子虽然对癌细胞具有高度的杀伤效力，但往往缺乏靶向性，常常误伤正常细胞，从而引起严重毒副作用。
[0004]近年来研究发现，治疗性抗体可以与生物活性分子相连，形成抗体
‑
药物偶联物(ADC)。ADC融合了抗体的靶向作用和生物活性本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种偶联物，其含有生物活性分子片段、连接体和靶向部分，所述靶向部分通过活性基团(例如巯基)与所述连接体连接形成偶联物，其结构如式(II)所示：{T
‑
[L1‑
(L2)
m1
‑
(L3)
m2
‑
(L4)
m3
‑
E]}
γ
‑
A式(II)其中，A为靶向部分，优选地，A为抗体，例如单克隆抗体或其抗原结合片段，其中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、Fv、dAb、互补决定区片段、单链抗体(例如，scFv)、非人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、全人抗体、前抗(Probody)、双特异性抗体或多特异性抗体；γ选自1
‑
10之间的整数或小数；优选地，γ选自5
‑
8之间的整数或小数(例如5、6、7或8)；T为生物活性分子片段，优选具有抗肿瘤生物活性的分子片段；抗体的轻链偶联0～1个生物活性分子片段，并且，抗体的重链偶联0～3、1～3或1～4个生物活性分子片段；优选地，抗体的轻链偶联0～1个生物活性分子片段，并且，抗体的重链偶联1～3个生物活性分子片段；优选地，抗体的轻链偶联0～1个生物活性分子片段，并且，抗体的重链偶联1～4个生物活性分子片段；优选地，抗体的轻链偶联0～1个生物活性分子片段，并且，抗体的重链偶联0～3个生物活性分子片段；优选地，抗体的轻链偶联1个生物活性分子片段，并且，抗体的重链偶联3个生物活性分子片段；L1选自氨基酸、2
‑
10个氨基酸组成的肽、寡糖、
‑
(CH2)
t1
‑
、
‑
(CH2CH2O)
t1
‑
(CH2)
t2
‑
、、其中，各R、R
’
、R1和R2各自独立地为H(氢)、D(氘)、卤素、羧酸、磺酸、氰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基(例如
‑
CH2CN)、C1‑6烷氧基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑6环烷基、6
‑
10元芳基或5
‑
12元杂芳基，各Z1各自独立地为氨基酸或2
‑
10个氨基酸组成的肽，各t1和t2各自独立地为0、1、2、3、4、5或6，各x1和x2各自独立地为0、1、2、3、4、5或6，各x3独立地为0、1、2、3或4，并且L1的1位置处与T相连；L2选自氨基酸、2
‑
10个氨基酸组成的肽、寡糖、
‑
(CH2)
t1
‑
、
‑
(CH2CH2O)
t1
‑
(CH2)
t2
‑
、
其中，R3、R4、R5和R6各自独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、羧酸、磺酸、CN、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基和C3‑6环烷基，或者，R3、R4或R5、R6或R3、R5连同其所连接的碳原子形成3
‑
8元环，t1和t2各自独立地为0、1、2、3、4、5或6，y1和y2各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且L2的1位置处与L1相连；L3选自任选地被一个或多个R7取代的下列基团：氨基、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元脂杂环基、6
‑
12元桥杂环基、6
‑
12元螺杂环基、6
‑
12元稠杂环基、6
‑
10元芳基、5
‑
12元杂芳基和3
‑
8元环烷基
‑
W
‑
；其中，W为氧或NR8，R7独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、＝O、CN、羧基、磺酸基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑
10
烯基和C2‑
10
炔基，R8独立地选自H(氢)、D(氘)、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷氧基和氰基C1‑2烷基，并且L3的1位置处与L2相连；L4选自其中，Z5优选自C2‑6烯烃、C2‑6炔烃、酰胺基、砜基、亚砜基、6
‑
10元芳基、5
‑
6元杂芳基；Z2选自C1‑6亚烷基、C2‑
10
亚烯基、C2‑
10
亚炔基、C3‑8亚环烷基、6
‑
10元芳基和5
‑
14元杂芳基；R9选自H(氢)、C1‑6烷基；Z3不存在或者选自C1‑6亚烷基、卤代C1‑6亚烷基和烷氧基取代的C1‑6亚烷基；或者，R9与Z3连同其所连接的氮原子形成4
‑
8元杂环基；α独立地为0、1、2、3、4、5或6；并且L4的2位置处与E相连；E选自任选被一个或多个R
12
取代的下列基团：嘧啶、喹唑啉和吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶；其中，R
12
独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、CN、硝基、C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基；G为亲核取代反应的离去基团；m1、m2和m3各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。2.权利要求1所述的偶联物，其中，L1选自Lys、Cit、Cit
‑
Val、Val
‑
Ala、Lys
‑
Val、其中，R、R
’
和R1各自独立地为H(氢)、D(氘)或C1‑4烷基，Z1为Cit、Lys、Cit
‑
Val、Cit
‑
Ala、Val
‑
Ala或Lys
‑
Val，x1和x3各自独立的为0、1或2。3.权利要求1
‑
2任一项所述的偶联物，其中，L1选自Lys、Cit、Cit
‑
Val、Val
‑
Ala、Lys
‑
Val、
4.权利要求1
‑
3任一项所述的偶联物，其中，L1选自5.权利要求1
‑
4任一项所述的偶联物，其中，L2选自选自其中，R3、R4、R5和R6各自独立地选自H(氢)、D(氘)和C1‑4烷基，y1和y2各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8，并且L2的1位置处与L1相连；m1为1。6.权利要求1
‑
5任一项所述的偶联物，其中，L2选自选自7.权利要求1
‑
6任一项所述的偶联物，其中，L2选自8.权利要求1
‑
7任一项所述的偶联物，其中，L3选自任选地被一个或多个R7取代的下列基团：氨基、3
‑
6元脂杂环基和5
‑
10元杂芳基；其中，R7独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、＝O、CF3、CN、CH2CN、羧基、磺酸基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C2‑6烯基和C2‑6炔基；优选地，所述3
‑
6元脂杂环基含有一个或多个氮原子；优选地，所述3
‑
6元脂杂环基含有一个或多个季铵化的氮原子；优选地，所述3
‑
6元脂杂环基含有一个或多个氮原子，其中，至少一个氮原子被＝O取代；m2为0、1或2。9.权利要求1
‑
8任一项所述的偶联物，其中，L3选自任选地被一个或多个R7取代的5
‑
6元杂芳基；其中，R7独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、＝O、CF3、CN、CH2CN、羧基、磺酸基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C2‑6烯基和C2‑6炔基；
m2为1。10.权利要求1
‑
9任一项所述的偶联物，其中，L3选自任选地被一个或多个R7取代的下列基团：氨基、N
‑
甲基哌啶、吡唑和三氮唑；其中，R7独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、＝O、CF3、CN、CH2CN、羧基、磺酸基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C2‑6烯基和C2‑6炔基；m2为0或1。11.权利要求1
‑
10任一项所述的偶联物，其中，L3选自：三氮唑；m2为0或1。12.权利要求1
‑
11任一项所述的偶联物，其中，L4选自选自其中Z4为6
‑
10元芳基、5
‑
6元杂芳基；R
10
选自H(氢)、C1‑6烷基；Z2选自C1‑6亚烷基、C2‑
10
亚烯基、C2‑
10
亚炔基、C3‑8亚环烷基；R9选自H(氢)、C1‑6烷基；Z3不存在或者选自C1‑6亚烷基；或者，R9与Z3连同其所连接的氮原子形成4
‑
8元杂环基；α独立地为0、1、2、3、4、5或6，并且L4的2位置处与E相连；m3选自0、1、2或3。13.权利要求1
‑
12任一项所述的偶联物，其中，L4选自选自选自m3为1。14.权利要求1
‑
13任一项所述的偶联物，其中，L4选自m3为1。15.权利要求1
‑
14任一项所述的偶联物，其中，E选自任选被一个或多个R
12
取代的嘧啶；其中，R
12
独立地选自H(氢)、D(氘)。16.权利要求1
‑
15任一项所述的偶联物，其中，为
17.权利要求1
‑
16任一项所述的偶联物，其中，
‑
[L1‑
(L2)
m1
‑
(L3)
m2
‑
(L4)
m3
‑
E]
‑
选自下述结构片段：
18.权利要求1
‑
17任一项所述的偶联物，其中，T为生物活性分子片段，所述生物活性分子选自金属配合物，例如金属铂配合物(例如奥沙利铂)、金属金配合物；糖肽类抗生素，例如博来霉素或平阳霉素；DNA拓扑异构酶抑制剂，例如拓扑异构酶I抑制剂(例如喜树碱、羟基喜树碱、9
‑
氨基喜树碱、SN
‑
38、伊立替康、拓扑替康、贝洛替康或卢比替康)，拓扑异构酶II抑制剂(例如放线菌素D、多柔比星、多卡米星，柔红霉素、米托蒽醌、鬼臼毒素或依托泊苷)；干扰DNA合成药物，例如甲氨蝶呤、5
‑
氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、巯嘌呤、喷司他丁、氟达拉滨、克拉屈滨或奈拉滨；作用于结构蛋白的药物，例如微管蛋白抑制剂，长春花生物碱类、长春新碱、长春碱、紫杉醇、多西他赛或卡巴他赛；肿瘤信号通路抑制剂，例如丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、天冬
氨酸激酶抑制剂或组氨酸激酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；肿瘤新生血管生成抑制剂；细胞周期蛋白抑制剂；美登素衍生物；卡里奇霉素衍生物；奥瑞他汀衍生物；Pyrrolobenzodiazepine dimers(PBD)衍生物；美法仑；丝裂霉素C；苯丁酸氮芥；以及其它抑制肿瘤细胞生长、促进肿瘤细胞凋亡或坏死的活性物质。19.权利要求1
‑
18任一项所述的偶联物，其中，所述生物活性分子选自18任一项所述的偶联物，其中，所述生物活性分子选自其中R
14
选自R
15
取代的酰基或者磺酰基，R
15
选自C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、6
‑
10元芳基和5
‑
12元杂芳基；R
16
选自H(氢)、D(氘)、C1‑6的烷基、R
17
取代的C1‑6的烷基，R
17
选自芳基、杂芳基，包括但不限于苯基、吡啶基，m
11
选自0、1、2。20.权利要求1
‑
19任一项所述的偶联物，其中，所述生物活性分子选自其中R
14
选自R
15
取代的酰基或者磺酰基，R
15
选自C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、6
‑
10元芳基和5
‑
12元杂芳基；R
16
选自H(氢)、D(氘)、C1‑6的烷基、R
17
取代的C1‑6的烷基，R
17
选自芳基、杂芳基，m
11
选自0、1、2。21.权利要求1
‑
20任一项所述的偶联物，其中，所述生物活性分子选自
22.权利要求1
‑
21任一项所述的偶联物，其中，所述生物活性分子选自所述生物活性分子选自
23.权利要求1
‑
22任一项所述的偶联物，其中，所述生物活性分子选自所述生物活性分子选自24.权利要求1
‑
23任一项所述的偶联物，其中，T选自
25.权利要求1
‑
24任一项所述的偶联物，其中，T选自26.权利要求1
‑
25任一项所述的偶联物，其中，T选自27.权利要求1
‑
26任一项所述的偶联物，其中，T
‑
[L1‑
(L2)
m1
‑
(L3)
m2
‑
(L4)
m3
‑
E]
‑
选自下述结构片段：
28.权利要求1
‑
27任一项所述的偶联物，其中，A的靶标选自表皮生长因子、Trop
‑
2、CD37、HER2、CD70、EGFRvIII、Mesothelin、Folate receptor1、Mucin 1、CD138、CD20、CD19、CD30、SLTRK6、Nectin 4、Tissue factor、Mucin16、Endothelin receptor、STEAP1、SLC39A6、Guanylylcyclase C、PSMA、CCD79b、CD22、Sodium phosphate cotransporter 2B、GPNMB、Trophoblast glycoprotein、AGS
‑
16、EGFR、CD33、CD66e、CD74、CD56、PD
‑
L1、TACSTD2、DR5、E16、0772P、MPF、Napi3b、Sema 5b、PSCA hlg、ETBR、
MSG783、STEAP2、TrpM4、CRIPTO、CD21、CD79b、FcRH2、NCA、MDP、IL20Rα、Brevican、EphB2R、ASLG659、PSCA、GEDA、BAFF
‑
R、CD79a、CXCR5、HLA
‑
DOB、P2X5、CD72、LY64、FcRH1、IRTA2、TENB2、整合素α5β6，α4β7、FGF2、FGFR2、Her3、CA6、DLL3、DLL4、P
‑
cadherin、EpCAM、pCA...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡家强，宋帅，薛彤彤，肖亮，邓汉文，田强，汪静，刘登念，刘立平，喻海旻，杨周宁，曹旭，钟国庆，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：