MASP抑制化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及新的甘露糖结合凝集素(MBL)相关的丝氨酸蛋白酶(MASP)抑制化合物及其类似物和衍生物、其制备方法、其单独或结合用于治疗和/或预防疾病的用途及其在制备用于治疗和/或预防疾病，尤其是用于治疗和/或预防肾脏和心血管疾病以及缺血再灌注损伤的药物中的用途。用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MASP抑制化合物及其用途
[0001]本专利技术涉及新型与甘露糖结合凝集素(MBL)相关的丝氨酸蛋白酶(MASP)抑制化合物及其类似物和衍生物、其制备方法、其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病，尤其是用于治疗和/或预防肾脏和心血管病症以及缺血再灌注损伤的药物的用途。
[0002]补体系统由蛋白质、受体和酶的复杂级联网络组成，其中许多在血流中循环。补体系统是先天免疫的重要组成部分，对于防御入侵病原体和清除死细胞和病毒感染的细胞至关重要。它在先天免疫反应和适应性免疫反应之间架起了一座桥梁。补体系统的激活也参与败血症和缺血再灌注损伤(例如在心肌梗塞、缺血性肾损伤或器官移植后)的病理学。已经确定补体系统的三个分支：凝集素途径、典型途径和替代途径(Dunkelberger和Song，Complement and its role in innate and adaptive immune responses.Cell Res.2010；20(1)：34
‑
50)。凝集素途径通过沉积在血流中循环的凝集素而激活，并且在通常条件下通过分别识别外来和改变的碳水化合物表面模式并修饰它们的表面，从而具有对抗入侵病原体和死细胞的哨兵(sentinel)功能。甘露糖结合凝集素(MBL)、纤维胶凝蛋白(ficolin)和胶原凝集素(collectin)是这些产生于肝脏、肾脏和其他器官中的凝集素的主要代表(Garred等人，A journey through the lectin pathway of complement
‑
MBL and beyond.Immunol Rev.2016；274(1)：74
‑
97)。它们沉积之后，进一步从血流中补充(recruitment)基本上两种密切相关的丝氨酸蛋白酶的酶原，与甘露糖结合凝集素相关的丝氨酸蛋白酶1和2(MASP
‑
1和MASP
‑
2)形成复合物，其中酶原彼此靠近。目前的理论是在体内条件下，MASP
‑
1酶原在补充后自我激活，然后通过裂解激活MASP
‑
2酶原。激活的MASP
‑
1进一步将补体因子C2裂解成C2a和C2b。激活的MASP
‑
2还裂解C2并将补体因子C4裂解成C4a和C4b，其与C2a一起形成C4bC2a复合物，其作为补体因子C3转化酶。C3转化酶活性和靶细胞C3连续沉积到靶细胞表面的构成代表所有三种补体途径的汇聚点，其激活共同的下游级联反应，导致炎症介质的产生和靶细胞裂解。在完整的人血清中，两种MASP酶的活性对于C3转化酶的形成都是必不可少的(H
é
ja等人，Revised mechanism of complement lectin
‑
pathway activation revealing the role of serine protease MASP
‑
1as the exclusive activator of MASP
‑
2.Proc Natl Acad Sci U S A.2012；109(26)：10498
‑
503)。
[0003]微血管系统在炎症和缺血性器官病症中起重要作用。屏障功能、白细胞运输和凝血控制密切依赖于小血管中管腔内皮细胞表面的完整性。管腔内皮表面衬有一层致密的来自膜整合的糖蛋白、蛋白聚糖和糖脂的糖基化延伸层，其整体称为糖萼(glycokalyx)。对来自动物实验和人类病理学样本的电子显微镜分析表明，特别是内皮糖萼在缺血性挑战以及炎症条件下(如败血症)会迅速而根本地降解。这些变化导致碳水化合物残余物暴露在正常条件下无法检测到的血流中(综述参见：Sieve等，Regulation and function of endothelial glycocalyx layer in vascular diseases.Vascul Pharmacol.2018；100：26
‑
33)。除了细胞表面的其他变化，特别是改变的碳水化合物模式被认为激活凝集素途径，导致模式识别凝集素的沉积、随后的C3沉积和细胞裂解的启动。MBL和C3沉积显示发生在包
括人类在内的物种的缺血和急性肾损伤之后。凝集素途径激活与再灌注损伤特别相关，因为MBL和MASP
‑
2的靶向缺失保护小鼠免受肾脏心脏和肠道的缺血再灌注损伤(Moller
‑
Kristensen等人，Mannan
‑
binding lectin recognizes structures on ischaemic reperfused mouse kidneys and is implicated in tissue injury.Scand J Immunol.2005；61(5)：426
‑
34；Schwaeble等人，Targeting of mannan
‑
binding lectin
‑
associated serine protease
‑
2confers protection from myocardial and gastrointestinal ischemia/reperfusion injury.Proc Natl Acad Sci U S A.2011；108(18)：7523
‑
8)。此外，胶原凝集素11(另一种主要在肾脏中表达的MASP激活凝集素)的缺失使小鼠对缺血性急性肾损伤具有抵抗力(Farrar等人，Collectin
‑
11detects stress
‑
induced L
‑
fucose pattern to trigger renal epithelial injury.J Clin Invest.2016；126(5)：1911
‑
1925)。MASP 1和MASP 2的选择性肽抑制剂已从噬菌体展示库中鉴定出来，该库采用来自向日葵或蚱蜢的天然胰蛋白酶抑制剂作为起点。这些肽已显示在体外抑制凝集素途径依赖的C3转化酶形成(Kocsis等人，Selective inhibition of the lectin pathway of complement with phage display selected peptides against mannose
‑
binding lectin
‑
associated serine protease(MASP)
‑
1and
‑
2：significant contribution of MASP
‑
1 t0 lectin pathway activation.J Immuno本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其包含下式(II)的肽，或衍生物、前药、类似物、药学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物，(X1)
q
(X2)
r
X3X4X5X6X7X8X9X
10
X
11
X
12
(X
13
)
s
(X
14
)
t
(II),其中X1代表天然氨基酸或非天然氨基酸，q代表整数0或1，X2代表天然氨基酸I，r代表整数0或1，X3代表天然氨基酸C或非天然氨基酸L
‑
青霉胺(Pen)，X4代表天然氨基酸S，X5代表天然氨基酸R或非天然氨基酸N(5)
‑
甲基
‑
L
‑
精氨酸((Me)R)，X6代表天然氨基酸S，X7代表天然氨基酸L或非天然氨基酸L
‑
叔丁基丙氨酸((tBu)A)，X8代表天然氨基酸P或非天然氨基酸L
‑
脯氨酸(3,4
‑2H)，X9代表天然氨基酸P或非天然氨基酸2,3,3a,4,5,6,7,7a
‑
八氢吲哚
‑2‑
羧酸(Oic)，X
10
代表天然氨基酸I，X
11
代表选自L
‑
N
‑
甲基半胱氨酸((N
‑
Me)C)和L
‑
青霉胺(Pen)的非天然氨基酸，X
12
代表天然氨基酸I，X
13
代表天然氨基酸P，s表示整数0或1，X
14
代表选自D、Q和E的天然氨基酸，t代表整数0或1，其中肽的N
‑
末端未取代、乙酰化或用C1‑
C
20
‑
烷基单取代或双取代，其中肽的C
‑
末端为未取代的或酰胺化的，和其中肽通过连接X3和X
11
的键环化。2.一种化合物，其包含式(II)的肽，或衍生物、前药、类似物、药学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物，(X1)
q
(X2)
r
X3X4X5X6X7X8X9X
10
X
11
X
12
(X
13
)
s
(X
14
)
t
(II),其中X1代表天然氨基酸或非天然氨基酸，q代表整数0或1，X2代表天然氨基酸I，r代表整数0或1，X3代表天然氨基酸C或非天然氨基酸L
‑
青霉胺(Pen)，X4代表天然氨基酸S，X5代表天然氨基酸R或非天然氨基酸N(5)
‑
甲基
‑
L
‑
精氨酸((Me)R)，X6代表天然氨基酸S，X7代表天然氨基酸L或非天然氨基酸L
‑
叔丁基丙氨酸((tBu)A)，X8代表天然氨基酸P或非天然氨基酸L
‑
脯氨酸(3,4
‑2H)，
X9代表非天然氨基酸2,3,3a,4,5,6,7,7a
‑
八氢吲哚
‑2‑
羧酸(Oic)，X
10
代表天然氨基酸I，X
11
代表天然氨基酸C，或选自L
‑
N
‑
甲基半胱氨酸((N
‑
Me)C)和L
‑
青霉胺(Pen)的非天然氨基酸，X
12
代表天然氨基酸I，X
13
代表天然氨基酸P，s表示整数0或1，X
14
代表选自D、Q和E的天然氨基酸，t代表整数0或1，其中肽的N
‑
末端未取代、乙酰化或用C1‑
C
20
‑
烷基单取代或双取代，其中肽的C
‑
末端是未取代的或酰胺化的，和其中肽通过连接X3和X
11
的键环化。3.一种化合物，其包...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：