抗体偶联药物及其中间体和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种抗体偶联药物及其中间体和应用。本发明专利技术的抗体偶联药物如式III所示。本发明专利技术的抗体偶联药物具有良好的体外细胞活性和体内抗肿瘤活性、血浆稳定性和安全性，具有较好的成药前景。有较好的成药前景。有较好的成药前景。

【技术实现步骤摘要】
抗体偶联药物及其中间体和应用


[0001]本专利技术属于生物技术和医药领域，特别涉及一种抗体偶联药物及其中间体和其应用。

技术介绍

[0002]抗体偶联药物(ADC)是近年来制药行业关注的热点之一。由于许多抗体药物在临床中的疗效不尽如人意，许多行业巨头越来越多地把目光转向ADC药物。目前国外已有七个ADC药物获批上市销售。2000年5月17日FDA批准辉瑞公司的Gemtuzumab Ozogamicin(商品名Mylotarg)上市，用于治疗首次复发、60岁以上、CD33+、不适合细胞毒化疗的急性髓性白血病(AML)患者，虽然该药在2010年遭撤市，但又于2017年重新上市，同年辉瑞的Inotuzumab ozogamicin(商品名Besponsa)也被FDA批准上市，用于治疗成人复发难治B细胞ALL。2011年8月19日，FDA批准Seattle Genetics公司开发的Brentuximab Vedotin(商品名Adcetris)上市，用于治疗CD30阳性的霍杰金淋巴瘤(HL)和罕见疾病系统性间变性大细胞淋巴瘤(SALCL)。2013本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种连接基药物偶联物，其特征在于，所述的连接基药物偶联物的结构通式为：L3‑
L2‑
L1‑
D；D为细胞毒性药物；
‑
L1‑
的结构如式I或II所示，其a端与所述的细胞毒性药物相连，e端和与所述的L2的c端相连；其中，X和Y各自独立地为苯丙氨酸残基、丙氨酸残基、甘氨酸残基、缬氨酸残基、谷氨酸残基、天冬氨酸残基、半胱氨酸残基、谷氨酸残基、组氨酸残基、异亮氨酸残基、亮氨酸残基、赖氨酸残基、甲硫氨酸残基、脯氨酸残基、丝氨酸残基、苏氨酸残基、色氨酸残基或酪氨酸残基；p和q各自独立地为2～4中任一整数；R1和R2各自独立地为C1～C6烷基或被1、2或3个R1‑
a
取代的C1～C6烷基；R1‑
a
各自独立地为R3R4N
‑
或R5S(O)2‑
；R3、R4和R5各自独立地为C1～C6烷基；
‑
L2‑
为为中的一种或多种；其中，n为1～12中任一整数；
‑
L2‑
的c端与所述的
‑
L1‑
的e端相连，
‑
L2‑
的f端与所述的L3‑
的d端相连；L3‑
为其中d端与所述的
‑
L2‑
的f端相连。2.如权利要求1所述的连接基药物偶联物，其特征在于，所述的细胞毒性药物为拓扑异构酶抑制剂，优选为含羟基的拓扑异构酶I抑制剂，更优选为喜树碱类化合物，最优选为
和/或，当所述的R1和R2各自独立地为C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基，优选为甲基；和/或，当所述的R1和R2各自独立地为被1、2或3个R1‑
a
取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基，优选为乙基；和/或，当所述的R3和R4各自独立地为C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基，优选为甲基或乙基；和/或，当所述的R5为C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基，优选为甲基；和/或，当所述的
‑
L1‑
的结构为如式II所示时，所述的
‑
L2‑
为为3.如权利要求2所述的连接基药物偶联物，其特征在于，当所述的细胞毒性药物为含羟基的拓扑异构酶I抑制剂时，所述的
‑
L1‑
与所述的D中的羟基以醚键的形式连接，优选更优选为和/或，当所述的R1和R2各自独立地为被1、2或3个R1‑
a
取代的C1～C6烷基时，所述的被1、2或3个R1‑
a
取代的C1～C6烷基为和/或，所述的
‑
(X)
p
‑
为其氨基端和所述的式I中的羰基端相连；
和/或，所述的
‑
(Y)q
‑
为为其氨基端和所述的式II中的羰基端相连，优选4.如权利要求1所述的连接基药物偶联物，其特征在于，X各自独立地为缬氨酸残基或丙氨酸残基；和/或，p为2；和/或，所述的Y各自独立地为甘氨酸残基或苯丙氨酸残基；和/或，q为4；和/或，所述的R1和R2各自独立地为1、2或3个R1‑
a
取代的C1～C6烷基；和/或，所述的R1‑
a
为R5S(O)2‑
；和/或，所述的
‑
L2‑
为优选和/或，所述的n为6～9中任一整数。5.如权利要求1所述的连接基药物偶联物，其特征在于，
‑
L1‑
为
或者，
‑
L2‑
L1‑
为为
或者，
‑
L1‑
D为
6.如权利要求1所述的连接基药物偶联物，其特征在于，所述的连接基药物偶联物为如下任一方案所述：方案1：D为X和Y各自独立地为苯丙氨酸残基、丙氨酸残基、甘氨酸残基或缬氨酸残基；R1和R2各自独立地为被1、2或3个R1‑
a
取代的C1～C6烷基；

【专利技术属性】
技术研发人员：王宝霞，张文伯，沈毅珺，杨彤，
申请(专利权)人：上海复旦张江生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：