羟考酮类化合物、其中间体及制备方法技术

本发明专利技术公开了一种羟考酮类化合物、其中间体及制备方法。本发明专利技术提供了一种化合物A10在制备如式A11、A12、A所示化合物中作为中间体的应用，以及其中间体和制备方法。本发明专利技术的制备方法以普通试剂为起始原料来制备羟考酮类化合物，其收率高，且操作简单。且操作简单。且操作简单。

【技术实现步骤摘要】
羟考酮类化合物、其中间体及制备方法


[0001]本专利技术涉及一种羟考酮类化合物、其中间体及制备方法。

技术介绍

[0002]羟考酮(oxycodone)，其化学结构式为是从生物碱蒂巴因(thebaine)中提取的半合成阿片类药物。羟考酮作为强效镇痛药在临床上应用已有80多年的历史。由于羟考酮生物利用度高，给药途径多，因而其在临床上得到的广泛应用。
[0003]目前，羟考酮类化合物的合成方法主要是，通过在植物中提取吗啡类化合物，吗啡类化合物再进一步进行修饰。对于从普通化合物为起始原料进行制备羟考酮类的化学合成方法，迄今还没有报道。

技术实现思路

[0004]本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中羟考酮类合成方法不足的缺乏的问题；而供了一种羟考酮类化合物及其中间体和制备方法。本专利技术提供的制备方法以普通化合物为起始原料来制备羟考酮类化合物，其收率高，操作简单。
[0005]本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。
[0006]本专利技术提供了一种如式A8所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式A8所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤S4：在保护气体下，在钯催化剂和膦配体、碱作用下，将如式A7所示的化合物在有机溶剂中进行如下所示的去芳构化环化反应，得到如式A8所示的化合物，即可；其中，所述膦配体为如式L1所示的膦配体；其中，R1和R2独立地为H、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C
3～10
环烷基或C
6～20
芳基，R3为C
1～4
烷基，R4、R5和R6独立地为C
4～10
烷基、C
3～10
环烷基或C
6～20
芳基。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述保护气体为氮气和/或氩气，例如氮气；和/或，所述钯催化剂为氯化钯、氢氧化钯、二(乙腈)氯化钯、三氟甲磺酸钯和乙酸钯中的一种或多种，例如氯化钯；和/或，所述碱为碱金属碳酸盐，例如碳酸钾；和/或，所述有机溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、芳香类溶剂、腈类溶剂、卤代烷类溶剂、亚砜类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种，例如亚砜类溶剂和/或酰胺类溶剂，再例如酰胺类溶剂；所述酰胺类溶剂可为N,N
‑
二甲基甲酰胺和/或N,N
‑
二甲基乙酰胺；和/或，所述有机溶剂与所述如式A7所示的化合物的体积质量比为5～100mL/g，例如70
‑
85mL/g；和/或，所述钯催化剂与所述如式A7所示的化合物的摩尔比值为0.01～0.5，例如0.1～0.5；和/或，所述膦配体与所述如式A7所示的化合物的摩尔比值为0.01～0.5，例如0.1～0.5；和/或，所述碱与所述如式A7所示的化合物的摩尔比值为1
‑
5，例如3
±
1；和/或，所述去芳构化环化反应的温度为80℃～180℃，例如100℃～130℃，又例如120℃；和/或，所述R1独立地为H；例如所述如式A7所示的化合物为
和/或，所述R2独立地为H；例如所述如式A8所示的化合物为和/或，所述R3为C
1～2
烷基，例如乙基；和/或，L1为三叔丁基膦、三环己基膦、二(1
‑
金刚烷基)正丁基膦；例如二(1
‑
金刚烷基)正丁基膦；和/或，所述去芳构化环化反应结束后，还包括下述后处理步骤：将反应结束后的反应液，萃取、干燥、浓缩和纯化；所述萃取的溶剂可为氯化钠的饱和溶液与二氯甲烷；所述的干燥可为无水硫酸钠干燥；所述浓缩可为减压蒸馏；所述纯化可为柱层析；和/或，所述的制备方法中包括以下步骤：所述如式A7所示的化合物溶解在所述有机溶剂中形成混合物溶液，将所述钯催化剂膦配体和碱分批加入所述的混合溶液中，进行所示的去芳构化环化反应；所述分批加入的次数可为2～5，例如3次。3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法中还包括以下制备方法制备得到所述如式A7所示的化合物，其包括以下步骤S3：在铑催化体系和/或钌催化体系作用下，将如式A6所示的化合物和H2在有机溶剂中进行如下所示的不对称氢化反应，得到所述如式A7所示的化合物，即可；所述的铑催化体系为如式C1所示的铑催化剂、如式C1所示的铑催化剂和配体、如式C2所示的铑催化剂、如式C2所示的铑催化剂和配体、和铑催化剂Rh(nbd)2BF4和配体中的一种或多种；所述的钌催化体系为如式C3所示的络合物、和/或、如式C3所示的钌催化剂和配体；所述配体为如式L2所示的配体、如式L3所示的配体、如式L4所示的配体中的一种或多种；
其中，R1、R2和R3的定义同权利要求1或2所述；X独立地为
‑
O
‑
或者
‑
CH2‑
；R5独立地为H、C
1～10
烷基、C
1～10
烷基
‑
O
‑
、C
3～10
环烷基或C
6～20
芳基；R
62
独立地为C
1～10
烷基、C
1～10
烷基
‑
O
‑
、C
3～10
环烷基或C
6～20
芳基；R7独立地为H、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C
3～10
环烷基或C
6～20
芳基；R8独立地为H、C
1～10
烷基、C
3～10
环烷基或C
6～20
芳基；L1独立地为1,5
‑
环辛二烯或甲醇；独立地为BINAP；Y
‑
独立地为ClO4‑
。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，X为O；例如为和/或，R5为9
‑
蒽基；例如L3为
和/或，R
62
为苯基；例如L4为和/或，R7为氢；例如C1为C2为和/或，R8为氢；例如C3为和/或，所述不对称氢化反应中，所述配体为如式L2所示的配体；和/或，所述不对称氢化反应中，所述铑催化体系为双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐和配体L2；和/或，所述不对称氢化反应的压力为1atm～50atm，例如300psi；和/或，所述不对称氢化反应中，所述有机溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、芳香烃类溶剂、腈类溶剂、卤代烷类溶剂、亚砜类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种，例如醇类溶剂；所述醇类溶剂可为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种，例如甲醇；和/或，所述不对称氢化反应中，所述有机溶剂与所述如式A6所示的化合物的体积质量比为1
‑
20ml/g，例如2.5
‑
10ml/g；和/或，所述不对称氢化反应中，所述铑催化体系和/或钌催化体系中的催化剂与所述如式A6所示的化合物的摩尔比值为0.00005～0.0005，例如0.00015；和/或，所述不对称氢化反应中，当所述的铑催化体系和/或钌催化体系中含配体时，所述配体与所述如式A6所示的化合物的摩尔比值为0.00005～0.0005，例如0.00015；和/或，所述不对称氢化反应中，所述不对称氢化反应的温度为10℃～50℃，例如25℃；和/或，所述不对称氢化反应结束后，还包括下述后处理步骤：将反应结束的反应液，置换氢气、浓缩和分离纯化。5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法中还包括以下制备方法制备得到所述如式A6所示的化合物，其包括以下步骤S2：在POCl3作用下，将如式A5所示的化合物在有机溶剂中进行关环反应，得到关环产物；
然后，在碱作用下，将所述关环化合物和如式所示的氯甲酸酯在有机溶剂中进行酰化反应，得到如式A6所示的化合物，即可；其中，R1、R2和R3的定义同权利要求3所述。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述POCl3与所述如式A5所示的化合物的摩尔比值为1.0～5.0，例如1.01
‑
4.0；和/或，所述关环反应及酰化反应中，所述有机溶剂为氯代烷烃类溶剂和/或酰胺类溶剂，例如氯代烷烃类溶剂；所述氯代烃类溶剂可为二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，例如二氯甲烷；和/或，所述关环反应及酰化反应中，所述有机溶剂与所述如式A5所示的化合物的体积质量比为1
‑
20ml/g，例如4
‑
20ml/g；和/或，所述关环反应的温度为10～80℃，例如75℃；和/或，所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯和氯甲酸丁酯中的一种或多中，例如氯甲酸乙酯；和/或，所述碱为有机弱碱，例如三乙胺；和/或，所述氯甲酸酯与所述如式A5所示的化合物的摩尔比值为1～3，例如1.5
‑
2.2；和/或，所述碱与所述氯甲酸酯的摩尔比值为1～3，例如1
‑
2；和/或，所述酰化反应的温度为10～50℃，例如0℃至室温；和/或，所述的制备方法中包括以下步骤：将所述POCl3分批加入所述如式A7所示的化合物与所述有机溶剂的溶液中，进行所述的关环反应；所述分批加入的次数为2～5次，例如3次；和/或，所述关环反应结束后，还包括下述后处理步骤：将反应结束后的反应液，浓缩，所述有机溶剂稀释，洗涤有机相，干燥，浓缩，得到所述的关环产物；所述洗涤的溶剂可为碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液；所述干燥可使用无水硫酸钠干燥；所述浓缩可为减压蒸馏；和/或，所述的制备方法中包括以下步骤：将所述氯甲酸酯分批加入所述关环产物、碱与所述有机溶剂的溶液中，进行所述的酰化反应；所述分批加入的次数可为2～5次，例如3次；和/或，所述酰化反应结束后，还包括下述后处理步骤：将反应结束后的反应液中加入水，所述有机溶剂萃取，有机相干燥，浓缩，纯化；所述干燥可使用无水硫酸钠；所述浓缩可为减压蒸馏；所述纯化可为柱层析；所述柱层析的洗脱剂可为乙酸乙酯/石油醚＝1：2(v/v)的混合溶剂。7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法中还包括以下制备方法制备得到所述如式A5所示的化合物，其包括以下步骤S1：
在缩合剂作用下，将如式A4所示的化合物和如式A1所示的化合物在有机溶剂中进行缩合反应，得到所述的如式A5所示的化合物，即可；其中，R1和R2的定义同权利要求5所述。8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为“二环己基碳二亚胺和4
‑
二氨基吡啶”、2
‑
(7
‑
氧化苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯和羰基二咪唑中的一种或多种，例如“二环己基碳二亚胺和4
‑
二氨基吡啶”；所述二环己基碳二亚胺与所述4
‑
二氨基吡啶的摩尔比值可为1.0～2；和/或，所述缩合剂与所述如式A4所示的化合物的摩尔比值为1.0～3，例如1.17；和/或，所述如式A1所示的化合物与所述如式A4所示的化合物的摩尔比值为1.0～3，例如1.15；和/或，所述有机溶剂为氯代烷烃类和/或酰胺类，例如氯代烷烃类；所述氯代烃类溶剂可为二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，例如二氯甲烷；和/或，所述有机溶剂与所述如式A4所示的化合物的体积质量比为5～20mL/g，例如10
‑
15mL/g；和/或，所述缩合反应的温度为10～30℃，例如20℃；和/或，所述的制备方法中包括以下步骤：将所述缩合剂分批加入所述的如式A4、A1所示的化合物与所述有机溶剂的溶液中，进行所述的缩合反应；所述分批加入的次数可为2～5，例如3次；和/或，所述缩合反应结束后，还包括下述后处理步骤：将反应结束后的反应液，萃取、取有机相干燥、浓缩和纯化；所述萃取的溶剂可为氯化钠的饱和溶液与二氯甲烷；所述的干燥可使用硫酸钠；所述浓缩可为减压蒸馏；所述纯化可为柱层析；所述柱层析的洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v)的混合溶剂。9.一种化合物A10在制备如式A11、A12、A所示化合物中作为中间体的应用，其特征在于，其包括如下方案1、方案2或...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤文军，杨贺，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：