一种中间体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及药物合成领域，公开了一种中间体或其制备方法在吗啡衍生物的全合成中的应用，本发明专利技术基于吗啡衍生物可能的生源途径，通过仿生合成的策略，将制备所述中间体过程中的由过渡金属催化的不对称氢化反应以及分子内Heck反应作为全合成的关键反应，实现了吗啡衍生物，尤其是代表性的羟考酮的高效制备；所述全合成的方法具有化学和对映选择性优、合成效率高、操作简单以及可规模化放大的优点；同时，制得的中间产物(即所述化合物13)只需经简单修饰和转化就能实现其他多种吗啡衍生物的制备，对于改变目前依赖罂粟人工种植、提取和半合成吗啡衍生药物的单一工业化生产模式，并且保障吗啡类药物的供应具有重要的现实意义。保障吗啡类药物的供应具有重要的现实意义。

【技术实现步骤摘要】
一种中间体及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物合成领域，具体是一种中间体及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]以氢可酮(hydrocodone)、羟考酮(oxycodone)、丁丙诺非(buprenorphine)、纳洛酮 (nalaxone)、纳曲酮(naltrexone)等为代表的吗啡类药物作为阿片受体激动剂在临床上主要 用于由严重创伤、烧伤、骨折、癌症等导致的中度、重度疼痛和姑息治疗，以及作为阿片受 体拮抗剂治疗呼吸抑制和戒断阿片类毒品和酒精的成瘾性的治疗药物，是世界卫生组织认定 的基本药物品种。据统计，在2016年全球处方使用量排名前200的药物中，吗啡类药物占有 7个品种，在药物市场上具有不可替代的作用和极其重要的临床价值。据IQVIA数据库统计， 2018年全球吗啡类药物的生产总量近390吨，制剂销售金额达145亿美元，而在我国吗啡类 药物临床消耗量仅占全球2％的情况下，我国吗啡类药物的销售规模已达到44亿元。因此， 可以预见，在我国庞大的人口基数下，随着癌症病例的增加和对姑息治疗的逐步重视，以及 用于呼吸抑制、戒断毒品和酒精成瘾性治疗的推广，该类药物的市场需求将得以快速增长 (World Health Organization,“18th WHO essential medicines list”(Geneva,Switzerland,2013)； Seya,M.J.；Gelders,S.F.；Achara,O.U.；Milani,B.；Scholten,W.K.；Pain Palliat,J.CarePharmacother.2011,25,6)。
[0003]吗啡类药物是以吗啡(morphine)母核为基本骨架，工业生产上是通过农业种植罂粟来 提取吗啡和蒂巴因及其类似物，然后再由吗啡和蒂巴因及其类似物半合成生产其衍生药物。 据统计，全球每年合法种植约10万公顷罂粟用于提取800吨原材料(主要为吗啡)，满足合 法的药物生产和科研需求(International Narcotics Control Board,“Narcotic drugs:Estimatedworld requirements for 2015—statistics for 2013”,2014)。然而，罂粟种植不仅存在大量占用农 田和非法种植的问题，还可能受到病虫害、气候、政治等因素的影响，供应源具有可变性和 不稳定性。可见，现有的吗啡类药物的工业生产方法不仅大量占用农田、生产工序复杂、成 本高，而且管控过程长、程序复杂，易造成因管控不到位而引起严重的社会问题。因此，基 于全合成的方法发展可工业化生产吗啡类药物的新方法具有重要意义。
[0004]吗啡分子是一个高度紧凑的五环稠合的复杂分子，分子中含有一个五元二氢呋喃环、一 个含氮桥环、包括一个苄位季碳中心在内的五个连续手性中心，是合成化学领域的明星天然 产物分子。为了实现吗啡的高效、实用全合成，解决吗啡类药物的来源问题，自1952年Gates 课题组首次完成吗啡的合成以来，到目前为止全世界有近40个成功全合成吗啡及其药物的研 究工作的报道(Reed,J.W.；Hudlicky,T.Acc.Chem.Res.2015,48,674；Gum,A.；Stabile,M.In Studies in Natural Products Chemistry,Vol.18,Elsevier,Amsterdam,1996,pp.43～154；Taber,D. F.；Neubert,T.D.；Schlecht,M.F.In Strategies and Tactics in Organic Synthesis,Vol.5,Ed.: Harmata,M.,Elsevier,London,2004,pp.353～389)。与种植、提取、半合成生产吗啡类药物相 比，这些全合成方法在成本和工业
放大的可行性方面均有较大的缺陷。在众多的合成策略中， 基于吗啡可能的生源途径而设计的仿生合成路线，即模仿酶的催化作用，通过邻对位苯酚的 氧化自由基偶联反应来构建吗啡骨架是最为理想的高效合成策略。然而，实现该偶联反应的 区域选择性和高收率则是过去70余年人类难以实现的合成的挑战。1964年，Barton小组受 上述生源合成的启发，首次实现了吗啡的仿生合成，但关键的偶联反应收率仅为0.02％(Barton, D.H.R.PureAppl.Chem.1964,9,35)；随后Szantay小组和White小组分别通过苯酚的氧化自 由基偶联策略实现了吗啡的仿生合成，关键反应收率也仅为2.7％和21％(Szantay,C.； Barczai
‑
Beke,M.；Pechy,P.；Blasko,G.；Dornyei,G.J.Org.Chem.1982,47,594；White,J.D.； Caravatti,G.；Kline,T.B.；Edstrom,E.；Rice,K.C.；Brossi,A.Tetrahedron,1983,39,2393)；直到 2018年，Opatz小组才通过电化学的方式，以稀的反应浓度(0.01M)、58
‑
62％的中等收率实 现了该关键的偶联反应(Lipp,A.；Ferenc,D.；Ggtz,C.；Geffe,M.；Vierengel,N.；Schollmeyer,D.； Schafer,H.J.；Waldvogel,S.R.；Opatz,T.Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,11055)。但受电化学反 应底物结构所限，Opatz小组经多步转化才完成了偶联产物向吗啡药物前体蒂巴因的转化，后 继繁琐的多步转化过程、电化学反应效率和对相关设备的严苛要求限制了该合成方法在工业 化生产中的应用。
[0005]近年来，基于合成生物学的手段，探索吗啡及其相关药物的生物合成成为该领域研究的 新兴热点。到目前为止，生物合成吗啡、蒂巴因及其类似物的效率远不能满足工业化生产的 需求(Galanie,S.；Thodey,K.；Trenchard,I.J.；Filsinger,I.M.；Smolke,C.D.Science 2015,349, 1095；王平平，杨成帅，李晓东，蒋雨果，严兴，周志华，有机化学，2018,38,2199)。
[0006]纵观吗啡及其类似物的合成历史，虽然科学家们发展了众多构建吗啡骨架的新策略和方 法，但迄今为止，现有的吗啡及其衍生物的全合成方法仍然不具备实用意义和生产价值，从 罂粟中提取吗啡、蒂巴因再进行半合成仍然是目前工业上获得吗啡类药物的唯一途径。
[0007]因此，目前亟需一种合成效率高、操作简单以及可规模化放大的吗啡衍生物的全合成方 法。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的之一在于克服现有技术中吗啡及其衍生物的工业生产方法不仅大量占用农 田、生产工序复杂、成本高，而且管控过程长、程序复杂，易造成因管控不到位而引起严重 的社会问题，同时全合成方法仍然不具备实用意义和生产价值等不足，提供一种中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种中间体，其特征在于，结构式如式10所示：式中，R2为羟基保护基Ⅱ，R3为二级胺保护基。2.根据权利要求1所述的一种中间体，其特征在于，所述羟基保护基Ⅱ选自对甲氧基苄基、苄基、乙酰基、苄氧羰基、甲氧基亚甲基、甲基、三异丙基硅醚基、三乙基硅醚基和叔丁基二苯基硅基中的一种；更优选为对甲氧基苄基。3.根据权利要求1所述的一种中间体，其特征在于，所述二级胺保护基选自苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、甲基、甲酸甲酯基、叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基、三氟磺酰基、甲磺酰基和三甲基苯磺酰基中的一种；更优选为对甲苯磺酰基。4.制备如权利要求1～3任一项所述的中间体的方法，其特征在于，合成路线如下：式中，R1为氢原子或羟基保护基Ⅰ，X为卤原子；包括以下步骤：1)提供化合物7；2)将所述化合物7经不对称氢化反应，得到手性四氢异喹啉型化合物，对其进行二级胺保护，生成化合物8；3)使所述化合物8脱除羟基保护基Ⅰ，生成化合物9；4)所述化合物9经分子内Heck反应，生成所述中间体10。5.根据权利要求4所述的一种方法，其特征在于，所述羟基保护基Ⅰ选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、苄基、乙酰基和苄氧羰基中的一种；更优选为叔丁基二甲基硅基。6.根据权利要求4所述的一种方法，其特征在于，所述卤原子选自氯原子、溴原子和碘原子中的一种；更优选为溴原子。7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述不对称氢化反应在配体Ⅰ、添加剂Ⅰ和过渡金属催化剂Ⅰ的存在下进行；优选的，所述化合物7、配体Ⅰ、添加剂Ⅰ、过渡金属催化剂Ⅰ的摩尔比为1:0.03～0.07:0.05～0.2:0.01～0.04。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述配体Ⅰ选自Josiphos SL
‑
J009
‑
1、Josiphos SL
‑
J002
‑
1、(R,R)
‑
Me
‑
BoPhoz、(R)
‑
SDP、(R,S)
‑
DTB
‑
Bn
‑
SIPHOX、(Ra,R,R)
‑
SIPHOS
‑
PE、(S,S)
‑
Me
‑
DUPHOS、(S,S)
‑
Et
‑
DUPHOS、(S,S)
‑
i
‑
Pr
‑
DUPHOS、(S,S)
‑
DIOP、
(R)
‑
(+)
‑
2,2'
‑
Bis(di
‑
i
‑
propylphosphino)
‑
6,6'
‑
dimethoxy
‑
1,1'
‑
biphenyl、(R)
‑
DIFLUORPHOS、(R,R,R)
‑
(3,5
‑
Dioxa
‑4‑
phosphacyclohepta[2,1
‑
a:3,4
‑
a']dinaphthalen
‑4‑
yl)bis(1
‑
phenylethyl)amine、(S)
‑2‑
(Diphenylphosphinome thyl)pyrrolidine、(R)
‑
BTFM
‑
Garphos、(R,R,S,S)
‑
DUANPHOS、(2S,3R)
‑
MeO
‑
POP、(R)
‑
(
‑
)
‑
DTBM
‑
SEGPHOS、(S)
‑
(
–
)
‑
SEGPHOS、(2S,2'S,3S,3'S)
‑
MeO
‑
BIBOP、(2S,2'S,3S,3'S)
‑
BIBOP、(R)
‑
C3
‑
TUNEPHOS、CTH
‑
(R)
‑
P
‑
Phos、(R,R)
‑
[2
‑
(4'
‑
i
‑
Propyloxazolin
‑
2'
‑
yl)ferrocenyl]diphenylphosphine、(R,R)
‑
Norphos、(S)
‑
SYNPHOS、(R)
‑
MeO
‑
BIPHEP、(S)
‑
(+)
‑
(3,5
‑
Dioxa
‑4‑
phosphacyclohepta[2,1
‑
a；3,4
‑
a']dinaphthalen
‑4‑
yl)
‑
5H
‑
dibenz[b,f]azepine、(R,R,R)
‑
(+)
‑
Ph
‑
skp、(S)
‑
Binapine、(S)
‑
AntPhos、(S)
‑
BIDIME、(R,R)
‑
BPACACDPB、(S,S)
‑
f
‑
Binaphane、(R)
‑
(+)
‑
BINAP、(R)
‑
H8
‑
BINAP、(R)
‑
DM
‑
BINAP、(R)
‑
p
‑
tolyl
‑
BINAP、(R)
‑
DTBM
‑
BINAP、(R)
‑
3,3'
‑
OMe
‑
BINAP、(R)
‑
3,3'
‑
OEt
‑
BINAP、(R)
‑
3,3'
‑
OiPr
‑
BINAP、(R)
‑
3,3'
‑
OBn
‑
BINAP、(R)
‑
3,3'
‑
OBz
‑
BINAP、(R)
‑
3,3'
‑
OPiv
‑
BINAP、(R)
‑
3,3'
‑
OMe
‑
xylBINAP、(R)
‑
3,3'
‑
OEt
‑
xylBINAP、(R)
‑
3,3'
‑
OiPr
‑
xylBINAP、(R)
‑
3,3'
‑
OBn
‑
xylBINAP和(R)
‑
3,3'
‑
OPiv
‑
xylBINAP中的一种；和/或，步骤2)中，所述添加剂Ⅰ选自碳酸钠、碳酸氢钠、四丁基碘化铵、四乙基碘化铵、碘化钾、单质碘、N
‑
碘代丁二酰亚胺和溴化碘中的一种或两种；和/或，步骤2)中，所述过渡金属催化剂Ⅰ选自[Ir(cod)Cl]2和[Ru(cycmene)Cl]2中的一种；和/或，步骤2)中，所述不对称氢化反应的反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、二甲醚、叔丁基甲醚、三氟乙醇、苯甲醚、N,N
‑
二甲基甲酰胺、三氟甲苯、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮、三甲基苯、乙醇、叔丁醇、甲苯、氯苯、二甲苯、1,4
‑
二氧六环、二氯苯、六氟异丙醇、甲醇和异丙醇中的一种；和/或，步骤2)中，所述配体Ⅰ的当量范围为1％～30％；和/或，步骤2)中，所述不对称氢化反应的温度为
‑
20～100℃；和/或，步骤2)中，所述不对称氢化反应的压力为200～800psi。9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述配体Ⅰ为(R)
‑
(+)
‑
BINAP；和/或，步骤2)中，所述添加剂Ⅰ为四乙基碘化铵和四丁基碘化铵；和/或，步骤2)中，所述过渡金属催化剂Ⅰ为[Ir(cod)Cl]2；和/或，步骤2)中，所述反应溶剂为氯仿；和/或，步骤2)中，所述配体Ⅰ的当量范围为3％～10％；和/或，步骤2)中，所述不对称氢化反应的温度为
‑
10～40℃；和/或，步骤2)中，所述不对称氢化反应的压力为300～600psi。10.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述二级胺保护在碱性条件下进行；优选的，所述碱性条件所采用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、吡啶和4
‑
二甲氨基吡啶中的一种；更优选为三乙胺。11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述二级胺保护的反应温度为0～50℃；优选为10～40℃。12.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述脱除羟基保护基Ⅰ所采用的脱除试剂选自四丁基氟化铵、四乙基氟化铵、氢溴酸、氟化钾和氟化铯中的一种或两种；
和/或，步骤3)中，所述脱除羟基保护基Ⅰ所采用的反应溶剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷和水中的一种或两种；和/或，步骤3)中，所述脱除羟基保护基Ⅰ的反应温度为25～60℃。13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述脱除试剂为氢溴酸和氟化钾；和/或，步骤3)中，所述反应溶剂为乙腈和水；和/或，步骤3)中，所述脱除羟基保护基Ⅰ的反应温度为30～60℃。14.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤4)中，所述分子内Heck反应在反应试剂和碱的存在下进行。15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，步骤4)中，所述反应试剂为络合物，或，配体Ⅱ和过渡金属催化剂Ⅱ；优选为络合物。16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，步骤4)中，所述络合物选自Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PtBu3)2、Pd(PCy3)2、Pd(PPhtBu2)2Cl2、[1,2
‑
双(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯、[1,3
‑
双(二苯基磷基)丙烷]二氯化钯和[1,4
‑
双(二苯基膦基)丁烷]二氯化钯中的一种；和/或，所述化合物9、络合物和碱的摩尔比为1:0.025～0.2:1～2；和/或，所述络合物的当量数为0.025～0.2。17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，步骤4)中，所述络合物为Pd(PPhtBu2)2Cl2；和/或，所述络合物的当量数为0.05～0.15。18.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，步骤4)中，所述配体Ⅱ选自P
t
Bu3、P
n
Bu3、PPh
t
Bu2及其苯环含取代基的衍生物、PCy3、1,1'
‑
双(二叔丁基膦)二茂铁、1,2,3,4,5
‑
戊苯基
‑1′‑
(二苯基磷基)二茂铁、1,1'
‑
双(二环己基膦基)二茂铁，1,1'
‑
双(二叔丁基膦基)二茂铁，N,N
‑
二甲基氨甲基二茂铁、DPPF、2
‑
(二叔丁基膦基)联苯、Qphos、(4
‑
三氟甲基)苯基二叔丁基膦、(4
‑
二甲胺基)苯基二叔丁基膦、(S)
‑
AntPhos、(S)
‑
BIDIME、RuPhos、SPhos、XPhos、TM
‑
tBuXPhos、DavePhos、(R)
‑
MOP、tBuBrettPhos、JohnPhos、BrettPhos、CyJohnPhos、SIMes
‑
HBF4、tBuXPhos、XantPhos、RuPhos
‑
Pd
‑
G3、TrixiePhos、PhCPhos和JackiePhos中的一种；和/或，步骤4)中，所述过渡金属催化剂Ⅱ选自[Pd(cinnamy)Cl]2、[Pd(allyl)Cl]2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(Tfa)2、Pd(acac)2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、PdCl2、Pd(Cy)(allyl)、Pd(MeCN)4(BF4)2、Pd(MeCN)4(OTf)2、Pd(cod)Cl2、Pd(norbornadiene)Cl2、Pd(TMEDA)Cl2和Pd(amphos)Cl2中的一种；和/或，所述化合物9、配体Ⅱ、过渡金属催化剂Ⅱ和碱的摩尔比为1:0.08～0.3:0.08～0.3:1～2；和/或，所述配体Ⅱ的当量数为0.01～0.5；和/或，所述过渡金属催化剂Ⅱ的当量数为0.01～0.5。19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，步骤4)中，所述配体Ⅱ为PPh
t
Bu2及其苯环含取代基的衍生物；和/或，所述过渡金属催化剂Ⅱ为[Pd(cinnamy)Cl]2；
和/或，所述配体Ⅱ的当量数为0.05～0.2；和/或，所述过渡金属催化剂Ⅱ的当量数为0.05～0.3。20.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，步骤4)中，所述碱选自叔丁醇钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸铯、碳酸银、碳酸氢钾、碳酸钾、六氟锑酸银、硼氟酸钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、氢化钾、醋酸钠、甲醇钠、苯甲酸钠、苯甲酸钾、吡啶、三乙胺、氟化铯、氢氧化钾和特戊酸盐中的一种或两种；和/或，步骤4)中，所述分子内Heck反应的反应溶剂选自苯甲醚、三氟甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮、三甲基苯、二甲醚、乙醇、叔丁醇、甲苯、氯苯、二甲苯、1,4
‑
二氧六环、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和乙二醇二甲醚中的一种；和/或，步骤4)中，所述碱的当量数为1～5；和/或，步骤4)中，所述分子内Heck反应的反应物浓度为0.05～2.5mol/L；和/或，步骤4)中，所述分子内Heck反应的温度为50～140℃。21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，步骤4)中，所述碱为叔丁醇钾和碳酸钾；和/或...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦勇，钟武，李松，宋颢，刘小宇，李文斐，周骁汉，周瑞捷，薛斐，张丹，郑志兵，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：