一种三氮唑衍生物及其作为PDE10抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种三氮唑衍生物及其作为PDE10抑制剂的用途。同时该化合物可治疗由PDE10介导的疾病；所述疾病选自选自精神分裂症，例如错乱型、紧张性、未分类或残余型精神分裂症；精神分裂症样病症；情感性精神分裂症，例如妄想症或抑郁型；妄想症；物质

【技术实现步骤摘要】
一种三氮唑衍生物及其作为PDE10抑制剂的用途


[0001]本专利技术涉及一种三氮唑衍生物及其作为PDE10抑制剂的用途。

技术介绍

[0002]磷酸二酯酶(PDE)是一类细胞内酶，其参与核苷酸环腺苷酸单磷酸酯(cAMP)和环鸟苷酸单磷酸酯(cGMP)到它们各自的核苷酸单磷酸酯的水解过程。环核苷酸cAMP和cGMP分别通过腺苷酰基和鸟苷酰基环化酶来合成，并且在多个细胞通道中充当二级信使。cAMP和 cGMP充当调节众多细胞内过程的细胞内二级信使，特别是在中枢神经系统的神经细胞中。在神经细胞中，其包括cAMP和cGMP
‑
依赖性激酶的活化，以及随后在突触传递的急性调节中及在神经元分化和存活中涉及的蛋白质磷酸化作用。环核苷酸信号的复杂性表现为cAMP 和cGMP合成和降解中涉及的酶的分子多样性。至少存在十个腺苷酰基环化酶家族、两个鸟苷酰基环化酶家族和十一个磷酸二酯酶家族。此外，已知不同类型的神经细胞能表达这些类型中每一类的多种同功酶，并且对于不同同功酶在给定神经细胞内的区分和功能特异性有充分的证据。
[0003]调节环核苷酸信号的主要机理是通过磷酸二酯酶催化的环核苷酸分解代谢。已有由21 种不同基因编码的11个已知的PDE家族。每种基因通常产生多种拼接变体，从而进一步增加了同功酶的多样性。通常根据环核苷酸底物特异性、调节机理和对抑制剂的敏感性来从功能性上区分PDE家族。此外，PDE在整个生物体中(包括在中枢神经系统中)的表达是有差别的。由于这些不同的酶活性和区域分布，不同PDE的同功酶可能具有不同的生理功能。此外，能够选择性地抑制不同PDE家族或同功酶的化合物可能提供特定的治疗作用和 /或更少的副作用。
[0004]根据主要的氨基酸序列和截然不同的酶活性，PDE10被鉴定为一个独特的家家族。 PDE10对cAMP(Km＝0.05μM)的亲和性高于对cGMP(Km＝3μM)的亲和性。然而，其对cGMP 的Vmax比对cAMP高约5倍。与之前鉴定的PDE家族相比，多肽的PDE10家族显示出较低的序列同源程度，并且显示出对某些已知对其它PDE家族具有特异性的抑制剂不敏感。 PDE10主要在人的脑、睾丸、甲状腺等中表达。特别是在脑内的纹状体的中型多刺神经元 (MSN、medium
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sized spiny neuron)中高度表达，在丘脑、海马、额皮质和嗅结节中中度表达。而且，PDE10也在小鼠和大鼠的脑、睾丸中高表达。这些表达PDE10的脑部位在精神疾病的病理学机制中显示出重要的作用，因此暗示PDE10与精神障碍、神经变性疾病等病理学机制相关。
[0005]PDE10抑制剂的潜在的抗精神病作用已得到大量文献的证实。US2003/0032579中报道了作为具有中度的选择性的PDE10抑制剂的罂粟碱，降低了作为精神病动物模型的大鼠中的阿朴吗啡诱导性刻板症，大鼠中的氟哌啶醇诱导性僵直症增加，另一方面，大鼠脑中的多巴胺浓度同时降低，显示出具有以往的抗精神病药作用。而且，由对患者的适用也得到证实，确认罂粟碱作为处置精神病用的PDE10抑制剂。在WO2005/082883号公报和 EP1250923中，公开了作为PDE10抑制剂的罂粟碱和各种的芳香族杂环化合物(喹唑啉和异喹唑啉化合物等)。而且，公开了PDE10抑制剂对精神障碍、焦虑症、运动障碍、药物依赖症、
伴随认知障碍症状的疾病、情绪障碍、或情绪症状等疾病或症状的治疗或预防有用。而且，也公开了PDE10抑制剂对神经变性疾病(例如，帕金森病和亨廷顿氏病等) 的治疗或预防有用。
[0006]现有技术中报道了大量以吡唑和三氮唑作为母核结构的PDE10抑制剂：持田制药株式会社公开了一类新型的吡唑衍生物(CN107011343A，CN106957317A)，其可用于PDE10 相关的各种疾病；霍夫曼
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拉罗奇有限公司公开了一系列三氮唑化合物(CN104364249A) 作为PDE10抑制剂；辉瑞公司(CN101611029A)公开了一类吡唑衍生物，可作为PDE10 抑制剂。
[0007]由此可见，开发新的PDE10抑制剂仍然具有巨大的市场前景和社会效益。

技术实现思路

[0008]本专利技术所要解决的技术问题是：提供了一种三氮唑衍生物，其能够作为PDE10抑制剂。
[0009]本专利技术的第一个方面，是提供一种式I所示化合物及其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
[0010][0011]优选地，所述药学上可接受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐或水杨酸盐；
[0012]本专利技术的另一方面提供一种制备式I化合物的方法，其合成路线如下：
[0013][0014]具体反应步骤如下：
[0015]步骤1)：将1,1
‑
二甲基乙基
‑3‑
甲酰基
‑1‑
(1
‑
甲基乙基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三氮唑
‑5‑
羧
酸酯，即原料A，溶解在无水DCM中，通氮气保护，然后加入吗啉，室温下反应3小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠，并将反应混合物在室温搅拌24小时，反应完毕后，经后处理得到 1,1
‑
二甲基乙基
‑1‑
(1
‑
甲基乙基)
‑3‑
(4
‑
吗啉基甲基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三氮唑
‑5‑
羧酸酯，即中间体B；
[0016]步骤2)：将中间体B溶解在1,4
‑
二氧六烷中，然后加入含有4M氯化氢的1,4
‑
二氧六烷溶液，并将混合物在室温下搅拌，24小时后，再加入4M氯化氢的1,4
‑
二氧六烷溶液并将混合物在室温下搅拌48小时，加入一滴水并将混合物在室温搅拌24小时，经后处理得到1
‑
(1
‑
甲基乙基)
‑3‑
(4
‑
吗啉基甲基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三氮唑
‑5‑
羧酸，即中间体C；
[0017]步骤3)：在搅拌下，将中间体C和4
‑
氨基
‑3‑
烷基
‑6‑
苯基
‑
1,2,4
‑
三嗪
‑5‑
(4H)
‑
酮溶解于 DCM中，然后加入DCC和DMAP，室温搅拌反应，TLC检测反应完全，经后处理得到式 I化合物。
[0018]优选地，所述反应步骤具体操作如下：
[0019]步骤1)：将2.39g 1,1
‑
二甲基乙基
‑3‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐或水杨酸盐。3.一种制备如权利要求1所述的式I化合物的方法，其反应路线如下：4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：步骤1)：将1,1
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二甲基乙基
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甲酰基
‑1‑
(1
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甲基乙基)
‑
1H
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1,2,4
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三氮唑
‑5‑
羧酸酯，即原料A，溶解在无水DCM中，通氮气保护，然后加入吗啉，室温下反应3小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠，并将反应混合物在室温搅拌24小时，反应完毕后，经后处理得到1,1
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二甲基乙基
‑1‑
(1
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甲基乙基)
‑3‑
(4
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吗啉基甲基)
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1H
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1,2,4
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三氮唑
‑5‑
羧酸酯，即中间体B；步骤2)：将中间体B溶解在1,4
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二氧六烷中，然后加入含有4M氯化氢的1,4
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二氧六烷溶液，并将混合物在室温下搅拌，24小时后，再加入4M氯化氢的1,4
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二氧六烷溶液并将混合物在室温下搅拌48小时，加入一滴水并将混合物在室温搅拌24小时，经后处理得到1
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(1
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甲基乙基)
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吗啉基甲基)
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1H
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1,2,4
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三氮唑
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羧酸，即中间体C；步骤3)：在搅拌下，将中间体C和4
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氨基
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烷基
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苯基
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1,2,4
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三嗪
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(4H)
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酮溶解于DCM中，然后加入DCC和DMAP，室温搅拌反应，TLC检测反应完全，经后处理得到式I化合物。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应步骤具体操作如下：步骤1)：将2.39g 1,1
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二甲基乙基
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甲酰基
‑1‑
(1
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甲基乙基)
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1H
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1,2,4
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三氮唑
‑5‑
羧酸酯，即原料A，溶解在无水...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭回，
申请(专利权)人：深圳市儿童医院，
类型：发明
国别省市：