六氢化苯并吡唑类大麻素受体2激动剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开一种式(I)的化合物，其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，或含它们的药物组合物，及其作为CB2抑制剂在制备治疗相关疾病的药物中的用途，式(I)中各基团如说明书之定义。式(I)中各基团如说明书之定义。式(I)中各基团如说明书之定义。

【技术实现步骤摘要】
六氢化苯并吡唑类大麻素受体2激动剂及其应用


[0001]本专利技术属于药物领域，尤其涉及一种CB2抑制剂的氘代衍生物，其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其在制备治疗相关疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]神经病理性疼痛是由于外周或中枢神经通路受到损伤而产生的，这种疼痛导致患者对于疼痛和无害刺激出现持续存在的自发性疼痛以及超敏反应。神经性疼痛的潜在病因差异很大，但通常具有相似的临床特征。一些导致神经性疼痛的最常见病理是糖尿病性神经病、截肢、手术以及疱疹后神经痛等。研究表明，高达7
‑
8％的成人患有神经病性疼痛，患病率不断在上升，且预计在老龄化人群中将进一步增加。除个人痛苦之外，由于失业和社会能力的丧失导致治疗成本的增加，同时还常常伴随出现焦虑和抑郁等并发症。
[0003]克罗恩病的主要症状包括腹痛、腹泻和疲劳，体重减轻，发热，生长发育迟缓，贫血，反复发作的肛瘘或其他肠外表现。药物治疗包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗菌药物和抗TNF
‑
α单抗等。目前尚无管理克罗恩病相关腹痛的药物。
[0004]疼痛作为一类临床最常见的病症，是患者寻求医疗服务的主要因素之一，目前市场上广泛使用的止痛药会引发有害副作用，治疗效果不理想，新型止痛药的开发刻不容缓。
[0005]大麻提取物被用于镇痛已有数个世纪的历史。除了Delta
‑9‑
THC，大麻二酚(CBD)，还有多种内源性配体物质，以及化学合成的大麻素(cannabinoid)，通过结合大麻素受体发挥镇痛、产生欣快感等作用。而且大麻素是在植物和动物中均发现的一类细胞外信号传导分子。来自这些分子的信号在动物中通过两种G蛋白偶联受体即大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)来介导。CB1最大量地表达在CNS的神经元中，但也以较低浓度存在于多种外周组织和细胞中(Matsuda，L.A.et al.(1990)Nature 346：561
‑
564)。相反地，CB2主要但不绝对地表达在非神经组织例如造血细胞、内皮细胞、成骨细胞、破骨细胞、内分泌胰腺及癌性细胞系中(Munro，S.et al.(1993)Nature 365：61
‑
65；和Pache，P.etal.(2006)Pharmacol.Rev.58(3)：389
‑
462)。中枢的CB1分布在大脑皮质和边缘系统，负责在受到cannabinoid激活后发挥镇痛作用并引起行为学改变。CB1虽然可以介导强效的镇痛作用，但会引起欣快、共济失调、眩晕等精神类症状，同时可能产生成瘾和耐受，所以限制了其在镇痛领域的使用。外周CB2主要分布在免疫细胞，在疼痛和炎症信号中发挥作用。此外，CB2在外周神经纤维和伤害神经末梢也有分布。CB2激动后通过抑制中性粒细胞、巨噬细胞等产生毒素和炎性介质来发挥镇痛作用，也可以阻断损伤性神经的兴奋传导。CB2在小鼠的脑干、大脑皮层和小脑中有表达，但表达量非常低，约为脾脏的3.4％。
[0006]作用于CB2受体的研究目前有CN10259613、CN101014605、WO2006129178、US20090081123。
[0007]外周选择性CB2激动剂理论上可以避免CB1R相关的中枢精神类副作用，并在多个临床前模型显示出良好的镇痛效果。数个CB2选择性激动剂因在临床试验中镇痛药效不足
而中止在镇痛领域的开发，包括JBT
‑
101，LY2828360等。原因可能如下：虽然表现出一定选择性，但对CB1仍有激动作用，所以可能导致有效剂量发生不良事件，安全剂量下药效不足；对CB1有激动作用可能导致在动物模型下药效显著而转化后药效不足的情况。CB2激动剂会具有功能选择性，CB1/2下游包括腺苷环化酶合成、ERK信号通路激活、离子流改变、内化作用、β
‑
arrestin等，不同的药物对下游的激活有功能偏向性。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是提供一种氘代的CB2抑制剂，具有结构新颖、药效好、生物利用度高、副作用小的优点。
[0009]本专利技术涉及一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，
[0010][0011]R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
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各自独立地选自氢或氘，且不同时为氢；
[0012]在某些实施方案中，R
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选自H；
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[0016]在某些实施方案中，R1、R2选自氘；
[0017]在某些实施方案中，R3选自氘；
[0018]在某些实施方案中，R4、R5选自氘；
[0019]在某些实施方案中，R6、R7选自氘；
[0020]在某些实施方案中，R8、R9选自氘；
[0021]在某些实施方案中，R
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[0022]在某些实施方案中，R
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[0025]在某些实施方案中，R1、R2、R3选自氘；
[0026]在某些实施方案中，R1、R2、R3、R
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[0027]在某些实施方案中，R8、R9、R
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[0028]在某些实施方案中，R1、R2、R3、R8、R9、R
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[0029]在某些实施方案中，R
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[0030]在某些实施方案中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
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各自独立地选自氢或氘，且不同时为氢。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中R
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选自H。3.根据权利要求1
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2任意一项所述的式(I)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，其中，R1、R2选自氘；或者R3选自氘；或者R4、R5选自氘；或者R6、R7选自氘；或者R8、R9选自氘；或者R
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选自氘。4.根据权利要求1
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2任意一项所述的式(I)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，其中，R1、R2、R3选自氘；或者R1、R2、R3、R
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选自氘；或者R8、R9、R
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【专利技术属性】
技术研发人员：李瑶，王文晶，唐平明，
申请(专利权)人：海思科医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：