制造二环亚磷酰胺的方法技术

本发明专利技术提供了可用于生产多种ENA单体的结晶性的2,4

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制造二环亚磷酰胺的方法


[0001]本专利技术涉及一种用于制造多种ENA单体的新的结晶性共同中间体，包括嘧啶碱基或嘌呤碱基诸如A、G、T和C，其充当含有2'
‑
O,4'
‑
C
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亚乙基
‑
桥连核酸(ENA)的寡核苷酸的起始物料；一种使用所述中间体在糖基化中立体选择性地合成β
‑
加合物的方法；一种制造所述制造中间体的方法；以及一种使用所述制造中间体制造ENA单体的方法。

技术介绍

[0002]ENA单体是用于制造经修饰的核酸药物/诊断剂的重要化合物。
[0003]在ENA制造中的重要步骤是用于形成基本骨架的2,4
‑
交联反应和糖基化反应。
[0004]通常，已知的是，在糖基化反应中，在2
‑
位存在酰氧基的情况下，通过邻基效应控制构型而获得β
‑
核苷（参见专利文献1），而在2
‑
位不存在酰氧基的情况下，诸如在2,4
‑
交联形式和2
‑
脱氧形式中，优先获得α
‑
核苷（参见专利文献2）。
[0005]因此，当制造β
‑
ENA时，使用当在2
‑
位存在酰氧基时在2,4
‑
亚乙基氧化作用之前引入碱基的方法（参见专利文献3和4和非专利文献1和2）。
[0006]但是，这样的常规方法并不是在工业上令人满意的制造方法，因为需要柱纯化，这是由于在2,4
‑
交联和糖基化之前的大多数中间体（包括共同中间体，即在2
‑
位具有羟基或乙酰氧基且在5
‑
位具有被保护的
‑
O
‑
亚乙基的化合物）都是油状化合物，并且从共同中间体到每种ENA单体的过程很长（参见非专利文献2）。
[0007]引文列表专利文献专利文献1： 国际公开号WO 98/39352专利文献2： 国际公开号WO 99/14226专利文献3： 国际公开号WO 00/47599专利文献4： 国际公开号WO 2013/191129非专利文献非专利文献1： Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 73
‑
76非专利文献2： Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11 (2003) 2211
‑
2226。

技术实现思路

[0008]技术问题本专利技术的一个目的是提供一种可用于制造ENA单体的结晶性2,4
‑
桥连的共同中间体，一种立体选择性地制造所述中间体的方法，以及一种使用所述中间体高效地制造ENA单体的方法。
[0009]问题的解决方案作为对高效地制造ENA单体的方法的专门研究的结果，专利技术人已经发现了一种新
的结晶性2,4
‑
桥连的共同中间体，一种制造所述共同中间体的方法以及一种使用所述共同中间体制造ENA单体的方法，从而完成了本专利技术。所述共同中间体是结晶性的，且可以通过结晶纯化，并因此适合用于工业生产。由于制造所述共同中间体的方法使用容易获得且廉价的起始物料，并且在不进行分离的情况下进行多个步骤，因此可以在更少的步骤中以高收率获得所述共同中间体。此外，所述共同中间体的应用使得能够在糖基化步骤之前构建2,4
‑
桥连骨架，以减少碱基引入后的步骤并提高产率，从而可以高效地单独制造多种ENA单体。此外，在使用所述中间体的糖基化中，在1
‑
位的羟基被碘原子或溴原子取代，从而使得通过控制立体化学，即使没有在2
‑
位的酰基的邻基效应，也能够选择性地生成β
‑
产物。在形成亚磷酰胺（其为ENA单体制造的最后一步）中，特定活化剂和特定干燥剂的应用可以减少亚磷酰胺试剂的当量，从而使得能够高效制造ENA单体。
[0010]也就是说，本专利技术包括下述方面。
[0011](1)由式(I)代表的化合物：[式1]其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表羟基保护基，R代表氢原子或脂族酰基，且n代表0至4的整数；(2)根据(1)的化合物，其中R代表氢原子或乙酰基；(3)根据(1)或(2)的化合物，其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表脂族酰基、芳族酰基、被1至3个芳基取代的甲基、被1至3个芳基取代的甲基(其中每个芳基被低级烷基、低级烷氧基、卤素或氰基取代)或甲硅烷基；(4)根据(1)或(2)的化合物，其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表苄基、对甲氧基苄基、叔丁基二苯基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；(5)根据(1)或(2)的化合物，其中Z1和Z2各自代表苄基；(6)根据(1)至(5)中的任一项的化合物，其中n是1；(7)由式(I')代表的化合物：[式2](8)由式(I'')代表的化合物：
[式3](9a)一种用于制造由式(III)代表的化合物的方法：[式4]其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表羟基保护基，Y代表被1至3个芳基取代的甲基、被1至3个芳基取代的甲基（其中每个芳基环被低级烷基、低级烷氧基、卤素或氰基取代）、低级烷氧基甲基、四氢吡喃基或甲硅烷基，且n代表0至4的整数，所述方法包括： (i)保护由式(XXIX)代表的化合物的伯羟基的步骤：[式5]其中n代表0至4的整数；(ii)氧化在步骤(i)中得到的由式(XXX)代表的化合物的羟基的步骤：[式6]其中Y和n具有与上文相同的含义；(iii)在4
‑
位立体选择性地羟基甲基化在步骤(ii)中得到的由式(XXXI)代表的化合物的步骤：
[式7]其中Y和n具有与上文相同的含义；(iv)将在步骤(iii)所得到的由式(XXXII)代表的化合物的3
‑
位处的羰基还原的步骤：[式8]其中Y和n具有与上文相同的含义；和(v)保护在步骤(iv)中得到的由式(XXXIII)代表的化合物的羟基的步骤：[式9]其中Y和n具有与上文相同的含义；(10a)根据(9a)的方法，其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表脂族酰基、芳族酰基、被1至3个芳基取代的甲基、被1至3个芳基取代的甲基(其中每个芳基被低级烷基、低级烷氧基、卤素或氰基取代)或甲硅烷基；(11a)根据(9a)的方法，其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表苄基、对甲氧基苄基、叔丁基二苯基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；(12a)根据(9a)的方法，其中Z1和Z2各自代表苄基；(13a)根据(9a)至(12a)中的任一项的方法，其中Y代表叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃
‑2‑
基或三苯甲基；(14a)根据(9a)至(12a)中的任一项的方法，其中Y代表三苯甲基；(15a)根据(9a)至(14a)中的任一项的方法，其中n是1；(16a)根据(9a)至(15a)中的任一项的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.由式(I)代表的化合物：[式1]其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表羟基保护基，R代表氢原子或脂族酰基，且n代表0至4的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R代表氢原子或乙酰基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表脂族酰基、芳族酰基、被1至3个芳基取代的甲基、其中每个所述芳基被低级烷基、低级烷氧基、卤素或氰基取代的被1至3个芳基取代的甲基、或甲硅烷基。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表苄基、对甲氧基苄基、叔丁基二苯基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Z1和Z2各自代表苄基。6.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中n是1。7.由式(I')代表的化合物：[式2]。8.由式(I'')代表的化合物：[式3]。9.一种用于制造由式(II)代表的化合物的方法：[式4]
其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表羟基保护基，且n代表0至4的整数，所述方法包括：(i)在低级烷基醇溶剂中在酸催化剂存在下，溶剂分解由式(III)代表的化合物的缩醛部分以移除保护基Y的步骤：[式5]其中Z1、Z2和n具有与上文相同的含义，且Y代表被1至3个芳基取代的甲基、其中每个芳基环被低级烷基、低级烷氧基、卤素或氰基取代的被1至3个芳基取代的甲基、低级烷氧基甲基、四氢吡喃基、或甲硅烷基；(ii)环化在步骤(i)中得到的由式(IV)代表的化合物的二醇部分的步骤：[式6]其中Z1、Z2和n具有与上文相同的含义，且A代表低级烷基；和(iii)水解在步骤(ii)中得到的由式(V)代表的化合物的端基异构体位置的步骤：[式7]其中Z1、Z2、A和n具有与上文相同的含义。10.根据权利要求9所述的方法，其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表脂族酰基、芳族酰基、被1至3个芳基取代的甲基、其中每个所述芳基被低级烷基、低级烷氧基、卤素或氰
基取代的被1至3个芳基取代的甲基、或甲硅烷基。11.根据权利要求9所述的方法，其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表苄基、对甲氧基苄基、叔丁基二苯基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。12.根据权利要求9所述的方法，其中Z1和Z2各自代表苄基。13.根据权利要求9至12中的任一项所述的方法，其中A代表甲基、乙基或丙基。14.根据权利要求9至12中的任一项所述的方法，其中A代表甲基。15.根据权利要求9至14中的任一项所述的方法，其中Y代表叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃
‑2‑
基或三苯甲基。16.根据权利要求9至14中的任一项所述的方法，其中Y代表三苯甲基。17.根据权利要求9至16中的任一项所述的方法，其中n是1。18.根据权利要求9至17中的任一项所述的方法，其中所述酸催化剂是硫酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。19.根据权利要求9至18中的任一项所述的方法，其中使用三价磷试剂和偶氮二甲酸酯进行步骤(ii)。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述三价磷试剂是三苯基膦或三(正丁基)膦。21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述偶氮二甲酸酯是偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯。22.根据权利要求9至21中的任一项所述的方法，其中使用酸进行步骤(iii)。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述酸是盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。24.一种用于制造由式(VI)代表的化合物或其盐的方法：[式8]其中R1代表低级烷基或氢原子，R2代表羟基、氨基或被脂族酰基或芳族酰基保护的氨基，P1代表任选地被1至3个低级烷氧基取代的三苯甲基，且n代表0至4的整数，所述方法包括：(i)在溶剂中使由式(II)代表的化合物：[式9]
其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表羟基保护基，且n代表0至4的整数，与活化剂反应以将在1
‑
位的羟基转化成形成离去基团的基团的步骤；和(ii)在溶剂中在卤化剂存在下，使在步骤(i)中得到的由式(VII)代表的化合物：[式10]其中Z1、Z2和n具有与上文相同的含义，X1代表形成离去基团的基团与由式(VIII)代表的化合物或其盐反应：[式11]其中R1和R2具有与上文相同的含义，以立体选择性地得到由式(IX)代表的化合物或其盐的步骤：[式12]
其中Z1、Z2、R1、R2和n具有与上文相同的含义。25.根据权利要求24所述的方法，其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表脂族酰基、芳族酰基、被1至3个芳基取代的甲基、其中每个所述芳基被低级烷基、低级烷氧基、卤素或氰基取代的被1至3个芳基取代的甲基、或甲硅烷基。26.根据权利要求24所述的方法，其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表苄基、对甲氧基苄基、叔丁基二苯基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。27.根据权利要求24所述的方法，其中Z1和Z2各自代表苄基。28.根据权利要求24至27中的任一项所述的方法，其中P1代表4,4'
‑
二甲氧基三苯甲基。29.根据权利要求24至28中的任一项所述的方法，其中X1代表卤素原子、脂族酰氧基、卤素取代的低级烷基酰亚胺氧基或卤素取代的低级烷基磺酰氧基。30.根据权利要求24至28中的任一项所述的方法，其中X1代表碘原子、乙酰氧基或三氯乙酰亚胺氧基。31.根据权利要求24至30中的任一项所述的方法，其中n是1。32.根据权利要求24至31中的任一项所述的方法，其中R1代表甲基或氢原子。33.根据权利要求24至32中的任一项所述的方法，其中R2代表羟基或苯甲酰基氨基。34.根据权利要求24至31中的任一项所述的方法，其中R1代表甲基，且R2代表羟基。35.根据权利要求24至31中的任一项所述的方法，其中R1代表甲基，且R2代表苯甲酰基氨基。36.根据权利要求24至35中的任一项所述的方法，包括：(iii)在溶剂中使在步骤(ii)中得到的由式(IX)代表的化合物或其盐：[式13]其中Z1、Z2、R1、R2和n具有与上文相同的含义，与羟基去保护试剂反应以移除保护基Z1和Z2的步骤；和(iv)使在步骤(iii)中得到的二醇化合物或其盐与伯羟基保护试剂反应以得到由式(VI)代表的化合物或其盐的步骤：[式14]
其中P1、R1、R2和n具有与上文相同的含义。37.根据权利要求24至36中的任一项所述的方法，其中所述活化剂是乙酸酐、苯甲酸酐、三氯乙腈、羰基二咪唑或氯磷酸二苯酯。38.根据权利要求24至37中的任一项所述的方法，其中所述卤化剂是三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷。39.一种用于制造由式(X)代表的化合物或其盐的方法：[式15]其中R3代表脂族酰基或芳族酰基，P1代表任选地被1至3个低级烷氧基取代的三苯甲基，且n代表0至4的整数，所述方法包括：(i)在溶剂中使由式(II)代表的化合物：[式16]其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表羟基保护基，且n具有与上文相同的含义，与活化剂反应以将在1
‑
位的羟基转化成形成离去基团的基团的步骤；(ii)在溶剂中在酸试剂存在下，使在步骤(i)中得到的由式(XI)代表的化合物：[式17]
其中Z1、Z2和n具有与上文相同的含义，X2代表形成离去基团的基团，与由式(XII)代表的化合物或其盐反应的步骤：[式18]其中R3具有与上文相同的含义，和(iii)进行异构化以立体选择性地得到由式(XIII)代表的化合物或其盐的步骤：[式19]其中Z1、Z2、R3和n具有与上文相同的含义。40.根据权利要求39所述的方法，其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表脂族酰基、芳族酰基、被1至3个芳基取代的甲基、其中每个所述芳基被低级烷基、低级烷氧基、卤素或氰基取代的被1至3个芳基取代的甲基、或甲硅烷基。41.根据权利要求39所述的方法，其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表苄基、对甲氧基苄基、叔丁基二苯基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。42.根据权利要求39所述的方法，其中Z1和Z2各自代表苄基。43.根据权利要求39至42中的任一项所述的方法，其中P1代表4,4'
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二甲氧基三苯甲基。44.根据权利要求39至43中的任一项所述的方法，其中X2代表卤素原子、脂族酰氧基、卤素取代的低级烷基酰亚胺氧基或卤素取代的低级烷基磺酰氧基。45.根据权利要求39至43中的任一项所述的方法，其中X2代表乙酰氧基。
46.根据权利要求39至45中的任一项所述的方法，其中n是1。47.根据权利要求39至46中的任一项所述的方法，其中R3代表乙酰基或苯甲酰基。48.根据权利要求39至46中的任一项所述的方法，其中R3代表苯甲酰基。49.根据权利要求39至48中的任一项所述的方法，包括：(iv)在溶剂中使在步骤(iii)中得到的由式(XIII)代表的化合物或其盐：[式20]其中Z1、Z2、R3和n具有与上文相同的含义，与羟基去保护试剂反应以移除保护基Z1和Z2的步骤；和(v)使在步骤(iv)中得到的二醇化合物或其盐与伯羟基保护试剂反应和选择性地保护伯羟基以得到由式(X)代表的化合物或其盐的步骤：[式21]其中R3、n和P1具有与上文相同的含义。50.根据权利要求39至49中的任一项所述的方法，其中所述活化剂是乙酸酐、苯甲酸酐、三氯乙腈、羰基二咪唑或氯磷酸二苯酯。51.根据权利要求39至50中的任一项所述的方法，其中所述酸试剂是三氟甲磺酸三甲基硅酯和三氟乙酸。52.由式(XIV)代表的化合物或其盐：[式22]
其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表羟基保护基，且n代表0至4的整数。53.根据权利要求52所述的化合物或其盐，其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表脂族酰基、芳族酰基、被1至3个芳基取代的甲基、其中每个所述芳基被低级烷基、低级烷氧基、卤素或氰基取代的被1至3个芳基取代的甲基、或甲硅烷基。54.根据权利要求52所述的化合物或其盐，其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表苄基、对甲氧基苄基、叔丁基二苯基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。55.根据权利要求52所述的化合物或其盐，其中Z1和Z2各自代表苄基。56.根据权利要求52至55中的任一项所述的化合物或其盐，其中n是1。57.由式(XIV')代表的化合物或其盐：[式23]。58.一种用于制造由式(X)代表的化合物或其盐的方法：[式24]其中P1代表任选地被1至3个低级烷氧基取代的三苯甲基，R3代表脂族酰基或芳族酰基，且n代表1至4的整数，所述方法包括：(i)使由式(XIV)代表的化合物或其盐：[式25]其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表羟基保护基，且n代表0至4的整数，与胺化剂反应以用氨基替代在嘌呤环的6
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位的氯原子的步骤；和(ii)在溶剂中在金属催化剂存在下，使在步骤(i)中得到的由式(XV)代表的化合物或
其盐：[式26]其中Z1、Z2和n具有与上文相同的含义，与还原剂反应，用氢原子替代在嘌呤环的2
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位的氯原子和移除保护基Z1和Z2以得到由式(XVI)代表的化合物或其盐的步骤：[式27]其中n具有与上文相同的含义。59.根据权利要求58所述的方法，其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表脂族酰基、芳族酰基、被1至3个芳基取代的甲基、其中每个所述芳基被低级烷基、低级烷氧基、卤素或氰基取代的被1至3个芳基取代的甲基、或甲硅烷基。60.根据权利要求58所述的方法，其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表苄基、对甲氧基苄基、叔丁基二苯基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。61.根据权利要求58所述的方法，其中Z1和Z2各自代表苄基。62.根据权利要求58至61中的任一项所述的方法，其中P1代表4,4'
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二甲氧基三苯甲基。63.根据权利要求58至62中的任一项所述的方法，其中n是1。64.根据权利要求58至63中的任一项所述的方法，其中R3代表乙酰基或苯甲酰基。65.根据权利要求58至63中的任一项所述的方法，其中R3代表苯甲酰基。66.根据权利要求58至65中的任一项所述的方法，包括：(iii)使在步骤(ii)中得到的由式(XVI)代表的化合物或其盐：[式28]
其中n具有与上文相同的含义，与伯羟基保护试剂反应以选择性地保护伯羟基的步骤；和(iv)使在步骤(iii)中得到的由式(XVII)代表的化合物或其盐：[式29]其中P1和n具有与上文相同的含义，与酰化剂反应以得到由式(X)代表的化合物或其盐的步骤：[式30]其中P1、R3和n具有与上文相同的含义。67.根据权利要求58至66中的任一项所述的方法，其中所述胺化剂是氨、氨水溶液、碳酸铵或乙酸铵。68.根据权利要求58至67中的任一项所述的方法，其中所述金属催化剂是钯、氢氧化钯或铂。69.根据权利要求58至68中的任一项所述的方法，其中所述还原剂是氢、甲酸或甲酸铵。70.根据权利要求66至69中的任一项所述的方法，其中所述酰化剂是苯甲酰氯或苯甲酸酐。71.一种用于制造由式(XVIII)代表的化合物或其盐的方法：
[式31]其中P1代表任选地被1至3个低级烷氧基取代的三苯甲基，R4代表脂族酰基或芳族酰基，且n代表1至4的整数，所述方法包括：(i)在溶剂中在碱存在下，使由式(XIV)代表的化合物或其盐：[式32]其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表羟基保护基，且n代表0至4的整数，与任选地被低级烷基、低级烷氧基、卤素或氰基取代的苯甲醇反应以用任选地被低级烷基、低级烷氧基、卤素或氰基取代的苄氧基替代在嘌呤环的6
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位的氯原子的步骤；和(ii)在溶剂中在钯催化剂和膦配体存在下，使在步骤(i)中得到的由式(XIX)代表的化合物或其盐：[式33]其中Z1、Z2和n具有与上文相同的含义，且R5代表任选地被低级烷基、低级烷氧基、卤素或氰基取代的苄基，与酰胺化剂交叉偶联以得到由式(XX)代表的化合物或其盐的步骤：[式34]
其中Z1、Z2、R4、R5和n具有与上文相同的含义。72.根据权利要求71所述的化合物或其盐，其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自代表脂族酰基、芳族酰基、被1至3个芳基取代的甲基、其中每个所述芳基被低级烷基、低级烷氧基、卤素或氰基取代的被1至3个芳基取代的甲基、或甲硅烷基。73.根据权利要求71所述的方法，其中Z1和Z2是相同的或不同的，各自...

【专利技术属性】
技术研发人员：道田诚，鹈饲和利，阿部祐三，松本萌，山冈诚，仓桥慧，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：