可用于递送胺、酰胺和酚的前药平台制造技术

本发明专利技术公开了可用于递送药用活性胺、酰胺和酚的前药平台及其在诊断、预防和/或治疗各种疾病中的用途。与母体药物(例如吉西他滨)相比，本发明专利技术的前药尤其是在体内中显示出显著的总体安全性改善(治疗指数(TI)改善)。总体安全性改善(治疗指数(TI)改善)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用于递送胺、酰胺和酚的前药平台


[0001]本专利技术涉及可用于递送药用活性胺、酰胺和酚的前药平台及其在诊断、预防和/或治疗各种疾病中的用途。另外，本专利技术涉及吉西他滨(gemcitabine)的含磷前药及其在治疗癌症和病毒感染性疾病中的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]药物(例如吉西他滨)的口服施用可能因其口服生物利用度差而受到限制。Shipley LA.等人，“Metabolism and disposition of gemcitabine,and oncolytic deoxycytidine analog,in mice,mice,and dogs(吉西他滨和溶瘤脱氧胞苷类似物在小鼠、小鼠和狗中的代谢和分布)”.Drug Metabolism&Disposition,1992,20(6):849
‑
55。另外，口服给药时，药物(例如吉西他滨)可能涉及引起不良的剂量限制性肠道病变，其特征在于贯穿整个肠道长度的粘膜上皮的中度至显著的丧失(萎缩性肠病)。Horton ND等人，“小鼠中单剂量口服吉西他滨的毒性(Toxicity of single
‑
dose oral gemcitabine in mice)”，美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research)，海报展示(Poster Presentation)，奥兰多(Orlando)，FL，2004年3月27
‑
31日。r/>[0004]为了改善治疗窗口，前药通常用于解决临床前候选药物或市场上已有药物的ADMET(吸收、分布、代谢、排泄和毒性)特性和风险。药物发现领域的最新发展已经见证了前药被用于选择性地将活性药物递送至生物靶标所在的所需组织，这可能导致所需组织中的功效增强或非所需组织中的毒性降低。
[0005]如本领域公知的，肝脏是许多药物和前药的重要靶器官，并且仍然需要开发肝脏靶向药物或前药，其能够允许口服给药、完好地通过肠道而不显著降解并且以可接受的安全性和功效将药用活性剂递送至肝脏中的患病区域。
[0006]盐酸吉西他滨(2
’
,2
’‑
二氟
‑2’‑
脱氧胞苷盐酸盐)是一种抗肿瘤剂，以销售，用于治疗各种癌症，诸如胰腺癌、乳腺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)，并且正在评估用于卵巢癌。此外，吉西他滨还可以用于治疗HCV以及作为免疫功能的调节剂(参见美国专利号6,555,518)。在另一个方面，吉西他滨与地西他滨(decitabine)的组合显示出通过与目前用于治疗HIV
‑
1感染的药物机制不同的机制有效地抑制HIV
‑
1(Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2012,56,1942
‑
1948)。吉西他滨还表现出针对其他病毒的抗病毒活性，诸如脊髓灰质炎病毒(ACS Infect.Dis.,2017,3(1),45
‑
53)、人鼻病毒(Antiviral Research,2017,145,6
‑
13)和甲型流感病毒(J.Biol.Chem.,2012,287(42),35324
‑
35332)。
[0007][0008]目前通过静脉内输注施用，剂量为大约1000至1250mg/m，持续30分钟，每周一次，长达7周，然后在治疗后休息一周。
[0009]已经探索了吉西他滨的各种前药和缓释制剂以发现改进。这样的前药和缓释制剂的实例可以在以下文献中找到：WO 04/0412303，“吉西他滨前药、药物组合物及其用途(Gemcitabine Prodrugs,Pharmaceutical Compositions and Uses Thereof)”，Gallop等人；WO 98/32762，“吉西他滨衍生物(Gemcitabine Derivatives)”，Myhren,Finn等人；WO 02/09768，“治疗性聚酯和聚酰胺(Therapeutic polyesters and polyamides)”，Uhrich,Kathryn E.；WO 02/76476，“基于取代芳香酸的抗癌剂前药(Prodrugs of anticancer agents based on substituted aromatic acids)”，Greenwald,Richard m等人；WO 02/65988，“末端支化聚合接头以及作为前药的聚合物缀合物(Terminallybranched polymeric lil
ü
ers and polymeric conjugates as prodrug)”，Choe,Yun Hwang等人。
[0010]吉西他滨酰胺衍生物在本领域中已被描述为合成吉西他滨的有用中间体(参见例如Britton等人，美国专利号5,420,266，以及Grindey等人，美国专利号5,464,826)，并且也可用作用于施用吉西他滨的前药部分。参见例如Gallop等人，WO 04/041203。
[0011]据报道LY2334737(吉西他滨的酰胺前药)是一种口服给药剂(J.Med.Chem.,2009,52,6958
‑
6961)。更重要地，它已在I期人体临床试验中显示出临床益处(Invest.New Drugs,2015,33,1206
‑
1216，以及其中引用的参考文献)。然而，在一些患者中观察到肝毒性，并且认为可能与胞苷脱氨酶基因(rs818202)的遗传多态性有关。
[0012]肝细胞癌(HCC)是一种难以治疗的癌症。吉西他滨与其他抗癌剂(例如多柔比星(doxorubicin)和奥沙利铂(oxaliplatin))的组合在改善总体存活率方面已经显示出有希望的结果(Am.J.Clin.Oncol.,2012,35(5),418
‑
423，以及其中引用的参考文献)，而总体存活率仍然是HCC的最重要的终点。在另一份报告中，吉西他滨与多西他赛(docetaxel)在晚期肝癌患者中显示出显著的抗癌活性(Cancer Research on Prevention and Treatment,2012,39(11),1369
‑
1372)。此外，吉西他滨化疗在中晚期肝癌患者中也显示出免疫功能的改善(Journal of Hainan Medical University,2016,22(17),2029
‑
2031)，这应使得吉西他滨成为与免疫肿瘤学产品(诸如检查点抑制剂PD
‑
1、PD
‑
L1、CTLA4抗体)的联合疗法的潜在合作伙伴。
[0013]吉西他滨的肝脏靶向前药将选择性地将吉西他滨活性代谢产物递送至肝脏，并且由此可用于治疗肝癌。因此，需要开发吉西本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物：其立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或它们的晶型；其中，Ar独立地选自由任选取代的芳基和杂芳基组成的组；X独立地选自
‑
NR
’‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基，优选地条件是当X是
‑
O
‑
时，Q必须是芳族或杂芳族基团；R
’
独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；以及Q是这样的基团，使得H
‑
X
‑
Q一起表示药用活性剂(药物)或其前药，并且优选地所述药用活性剂是化合物，所述化合物具有至少一个游离(芳族)胺、酰胺或酚基团。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar是任选取代的苯基，优选地3
‑
氯苯基，或任选取代的吡啶基，优选地3
‑
吡啶基和4
‑
吡啶基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中X是
‑
NR
’‑
，并且R
’
是氢、任选取代的烷基或任选取代的芳基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中X是
‑
O
‑
或
‑
S
‑
。5.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是这样的基团，使得H
‑
X
‑
Q一起表示用于诊断、预防和/或治疗疾病的药用活性剂，所述疾病选自由以下组成的组：癌症、代谢疾病、病毒感染、免疫疾病、神经系统疾病和血液疾病，并且优选地H
‑
X
‑
Q一起表示吉西他滨，替诺福韦二吡呋酯，二甲双胍，拓扑替康，COMT抑制剂诸如恩他卡朋、硝苄卡朋，PARP抑制剂诸如卢卡帕尼、帕米帕利、他拉唑帕尼、奥拉帕尼、维利帕尼、HY
‑
14478和HY
‑
102035，HIF
‑
PHD抑制剂诸如罗沙司他和HY
‑
101023，吡格列酮，西他列汀，乐伐替尼，TLR7激动剂诸如HY
‑
103039和GS
‑
9620，STING激动剂诸如HY
‑
19711、HY
‑
103665和HY
‑
123943，EP4拮抗剂诸如HY
‑
42794、格拉匹纶、HY
‑
111539、HY
‑
112152、HY
‑
10413、HY
‑
50901、HY
‑
10797和HY
‑
103088，或阿帕替尼。6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述具有式(I)的化合物选自由以下组成的组：1
‑
((2R,4R,5R)
‑
3,3
‑
二氟
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)
‑4‑
((2
‑
氧
‑4‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
1,3,2
‑
二氧杂磷杂环己烷
‑2‑
基)氨基)嘧啶
‑
2(1H)
‑
酮；1
‑
((2R,4R,5R)
‑
3,3
‑
二氟
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)
‑4‑
((2
‑
氧
‑4‑
(吡啶
‑3‑
基)
‑
1,3,2
‑
二氧杂磷杂环己烷
‑2‑
基)氨基)嘧啶
‑
2(1H)
‑
酮；4
‑
((4
‑
(3
‑
氯苯基)
‑2‑
氧
‑
1,3,2
‑
二氧杂磷杂环己烷
‑2‑
基)氨基)
‑1‑
((2R,4R,5R)
‑
3,3
‑
二氟
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)嘧啶
‑
2(1H)
‑
酮；4
‑
((4
‑
(3
‑
溴苯基)
‑2‑
氧
‑
1,3,2
‑
二氧杂磷杂环己烷
‑2‑
基)氨基)
‑1‑
((2R,4R,5R)
‑
3,3
‑
二氟
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)嘧啶
‑
2(1H)
‑
酮；1
‑
((2R,4R,5R)
‑
3,3
‑
二氟
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)
‑4‑
((4
‑
(3
‑
氟苯基)
‑
2
‑
氧
‑
1,3,2
‑
二氧杂磷杂环己烷
‑2‑
基)氨基)嘧啶
‑
2(1H)
‑
酮；1
‑
((2R,4R,5R)
‑
3,3
‑
二氟
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)
‑4‑
((4
‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑2‑
氧
‑
1,3,2
‑
二氧杂磷杂环己烷
‑2‑
基)氨基)嘧啶
‑
2(1H)
‑
酮；以及特戊酸((2R,3R,5R)
‑5‑
(4
‑
((4
‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
氧
‑
1,3,2
‑
二氧杂磷杂环己烷
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑
4,4
‑
二氟
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲酯；异丁酸(2R,3R,5R)
‑5‑
(4
‑
((4
‑
(3
‑
氯苯基)
‑2‑
氧
‑
1,3,2
‑
二氧杂磷杂环己烷
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑
4,4
‑
二氟
‑2‑
((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃
‑3‑
基酯；乙酸((2R,3R,5R)
‑3‑
乙酰氧基
‑5‑
(4
‑
((4
‑
(3
‑
氯苯基)
‑2‑
氧
‑
1,3,2
‑
二氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：许茗彦，
申请(专利权)人：上海长乘医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：