吉西他滨含磷前药制造技术

本发明专利技术涉及吉西他滨含磷前药及其在治疗癌症和病毒性传染病中的应用。与母体药物(即吉西他滨)相比，本发明专利技术的前药显示出显著的整体安全性改善(治疗指数(TI)改善)，特别是在肝脏里。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吉西他滨含磷前药
本专利技术涉及吉西他滨(gemcitabine)含磷前药及其在治疗癌症和病毒性传染病中的应用。专利技术背景盐酸吉西他滨(2’,2’-二氟-2’-脱氧胞苷盐酸)是一种抗肿瘤药物，以销售，用于治疗各种癌症，如胰腺癌、乳腺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)，目前正在评估用于卵巢癌。此外，吉西他滨也可用于治疗HCV和免疫功能调节剂(见美国专利第6,555,518号)。在另一个方面，吉西他滨与去西他滨(decitabine)的结合被证明通过一种机制有效地抑制HIV-1，所述机制与目前用于治疗HIV-1感染的药物的机制不同(AntimicrobialAgentsandChemotherapy,2012,56,1942-1948)。吉西他滨还表现出抗其他病毒的抗病毒活性，所述其他病毒如脊髓灰质炎病毒(ACSInfect.Dis.,2017,3(1),45-53)，人类鼻病毒(AntiviralResearch,2017,145,6-13)和甲型流感病毒(J.Biol.Chem.,2012,287(42),35324-35332)。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物，其具有如下化学式I:/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180629 CN PCT/CN2018/0935641.化合物，其具有如下化学式I:



其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶形式；
其中，
Ar独立地选自任选取代的芳基和杂芳基；
R3独立地选自氢、酰基和烷氧羰基；
R5独立地选自氢、酰基、烷氧羰基和-PO(OAr’)(NH-CR1R2-CO2R4)；
或R3和R5一起形成环状磷酸酯基团，如下所示：



其中
R1和R2分别独立地选自氢、烷基和烷基芳基，或R1和R2一起形成烯烃链以便与它们所连接的碳原子一起提供一个环状官能团；
R4选自烷基，芳基和烷基芳基；
Ar’是选自单环芳香环部分或稠合双环芳香环部分，两者任一中芳香环部分是碳环或杂环并且任选地被取代。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar是任选取代的苯基，或任选取代的吡啶基，优选3-吡啶基和4-吡啶基。


3.根据权利要求1所述化合物，其中R3是氢或酰基，优选异丁酰基。


4.根据权利要求1所述化合物，其中R5是-PO(OAr’)(NH-CR1R2-CO2R4),其中R1和R2独立地选自氢，C1-6烷基,C1-3烷基C5-7芳基,或当它们一起形成烯烃链时，它们与它们所连接的C原子一起形成C3-8碳环脂肪环；R4选自C1-16伯或仲烷基、C5-7碳环芳基和C1-6烷基C5-11芳基，优选甲基、乙基或苄基；并且Ar’是指任选取代的苯基。


5.根据权利要求4所述化合物，其中R1和R2独立地选自氢、甲基、苄基和–CH2CH(CH3)2，或与R1和R2相连接的碳原子一起提供C5-6环状官能团，优选是五元环。


6.根据权利要求1所述化合物，其中R5是氢，酰基(优选异丁酰基)，或PO(OPh)(NH-CR1R2-CO2R4)，其中Ph代表苯基，R1是氢，R2是甲基，并且R4是乙基。


7.根据权利要求1所述化合物，其中Ar是任选取代的苯基，或任选取代的3-吡啶基或4-吡啶基，R3为氢或异丁酰基，并且R5为氢或异丁酰基，或R3和R5共同形成环状官能团，如下所示：





8.根据权利要求7所述化合物，其中Ar是3-氯苯基，3-吡啶基，或4-吡啶基。


9.选自以下的化合物：
1-(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-(2-氧-4-(吡啶-4-基)-1,3,2-二氧磷酰-2-基)氨基)嘧啶-2(1H)-酮；
1-(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-(2-氧-4-(吡啶-3-基)-1,3,2-二氧磷酰-2-基)氨基)嘧啶-2(1H)-酮；
4-((2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧磷酰-2-氨基)-1-(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮；
4-(2S,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧磷酰-2-氨基)-1-(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮；
4-(4-(3-溴苯基)-2-氧-1,3,2-二氧磷酰-2-氨基)-1-(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮；
1-(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-(4-(3-氟苯基)-2-氧-1,3,2-二氧磷酰-2-基)氨基)嘧啶-2(1H)-酮；
1-(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-(4-(4-甲氧基苯基)-2-氧-1,3,2-二氧磷酰-2-基)氨基)嘧啶-2(1H)-酮；
((2R,3R,5R)-5-(4-(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-氧化物-1,3,2-二氧磷酰胺-2-氨基)-2-氧嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基特戊酸酯；
(2R,3R,5R)-5-(4-(4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧磷酰胺-2-氧嘧啶-1(2H)基)-4,4-二氟-2-((异丁酰氧基甲基)四氢呋喃-3-基异丁酸酯；
((2R,3R,5R)-3-乙酰氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：许茗彦，
申请(专利权)人：上海长乘医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31