一种1,2-二肉豆蔻酰-RAC-甘油-3-甲氧基聚乙二醇及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种1,2

【技术实现步骤摘要】
一种1,2
‑
二肉豆蔻酰
‑
RAC
‑
甘油
‑3‑
甲氧基聚乙二醇及其中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于医药化工领域，特别涉及一种1,2
‑
二肉豆蔻酰
‑
RAC
‑
甘油
‑3‑
甲氧基聚乙二醇及其中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]新冠病毒COVID
‑
19通过刺突蛋白S蛋白S1亚基的受体结合位点(RBD)与受体血管紧张素转换酶2(ACE2)的结合介导进入细胞内部。针对这些，各国相继加入新冠疫苗的研制。
[0003]2020年，60多个候选新冠疫苗批准进入临床试验,其中mRNA核酸疫苗等疫苗获批紧急使用或附条件上市。与传统疫苗相比,mRNA疫苗有很多优势,如制备安全、高效及质量可靠。脂质递送技术应用于mRNA新冠疫苗，mRNA新冠疫苗只是脂质包裹的一段mRNA分子，其中的mRNA分子进入人体后只是把携带的抗原信息传递出去，表达出新冠抗原棘突蛋白。现在全球已经有多家企业正在进行mRNA疫苗的研发。
[0004]2021年,美国莫纳德公司的COVID
‑
19疫苗mRNA
‑
1273使用了DMG
‑
mPEG2000作为脂质递送体系的成份。随着疫苗接种的快速推广，全球对DMG
‑
mPEG2000的需求增强迅速，为了适应市场需求，现有技术开发了DMG
‑
>mPEG2000的合成工艺，反应路线如下：
[0005][0006]此路线的缺点在于，中间产物M2114在下一步反应前使用柱层析色谱进行纯化时，与未反应的中间体M286分离度比较低，无法获得有效分离，导致终产物纯度较低，需要进一步的纯化步骤。

技术实现思路

[0007]本法针对现有技术不足，提供了一种1,2
‑
二肉豆蔻酰
‑
RAC
‑
甘油
‑3‑
甲氧基聚乙二醇及其中间体的制备方法。采用对mPEG进行活化的方式，先将mPEG的羟基反应成容易离去的基团，然后与丙酮缩甘油醚化反应。该方法制备过程中间产物易于和未反应完的中间体原料分离，有利于减少杂质的生成，保证终产物DMG
‑
mPEG的纯度。
[0008]本专利技术具体技术方案如下：
[0009]一种1,2
‑
二肉豆蔻酰
‑
RAC
‑
甘油
‑3‑
甲氧基聚乙二醇中间体的制备方法，包括如下步骤：
[0010](1)将聚乙二醇单甲醚与磺酰化试剂或卤代试剂在碱性条件下反应，得到活化的mPEG，其中R1为磺酰酯基或卤素基团，n为1～6000的正整数，优选n为22
‑
88的正整数，该聚合度下，反应产物能够成较好的固体和具有良好的溶解性。
[0011]优选的，所述磺酰化试剂选自取代或非取代的苯磺酰氯或烷基磺酰氯中的一种或几种，更优选苯磺酰氯和/或烷基磺酰氯。所述卤代试剂选自卤代氢、二氯亚砜、三溴化磷、三氯氧磷中的一种或几种。
[0012]所述步骤(1)碱性条件使用的碱可以为有机碱或无机碱，选自N
‑
甲基吗啉、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
[0013]所用溶剂选自二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、氯仿、氯苯、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或几种。
[0014]反应温度选自
‑
10℃到20℃。反应时间在8
‑
24小时。
[0015]优选聚乙二醇单甲醚与磺酰化试剂和碱的摩尔比为1：1.0
‑
2.0：1。
[0016](2)将活化的mPEG在碱性条件下与丙酮缩甘油发生醚化反应，得到丙酮缩甘油取代的 mPEG，
[0017][0018]步骤(2)碱性条件使用的碱选自氢化钠、氨基钠、叔丁醇钾、氢氧化钾中的一种或几种。
[0019]优选的，所用溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氧六环、N,N
‑
二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二甲亚砜中的一种或几种。
[0020]反应温度在加料阶段控制在0
‑
20℃，优选为0
‑
10℃；后期升温阶段控制在100
‑
150℃，优选为110℃。反应时间为12
‑
36小时，优选为24小时。
[0021]优选的，活化的mPEG、丙酮缩甘油及碱的摩尔比为1：1.0
‑
2.0：1.0
‑
2.0。
[0022]优选的，所述步骤(2)还包括将反应产物浓缩后经柱层析纯化的步骤，柱层析条件为：柱填料200
‑
300目硅胶，流动相为甲醇：二氯甲烷＝1：50(V/V)。
[0023]本专利技术还提供了一种1,2
‑
二肉豆蔻酰
‑
RAC
‑
甘油
‑3‑
甲氧基聚乙二醇的制备方法，采用本专利技术所述的制备方法制得上述中间体后，经酸水解后与十四酸在碱性条件发生缩合反应制得。优选的，所述酸水解使用的酸可以为有机酸或无机酸，选自盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸中的一种或几种。
[0024]优选的，所述缩合反应使用缩合剂选自N,N
′‑
二环己基碳二亚胺、N,N
′‑
二异丙基碳二亚胺、N,N
′‑
羰基二咪唑、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐中的一种或几种。
[0025]优选的，所述碱性条件使用的碱选自4
‑
二甲胺基吡啶、N,N
‑
二甲基苯胺、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯中的一种或几种。
[0026]优选的，所述缩合反应使用的溶剂选自四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,4
‑
二氧六环、乙酸乙酯中的一种或几种。
[0027]反应温度在加料阶段控制在0
‑
10℃，优选为0
‑
5℃；后期升温至常温，优选为25℃。反应时间在8
‑
24小时，优选为12小时。
[0028]优选的，上述中间体、十四酸、DCC及碱的摩尔比为1：2.0
‑
4.0：2.0
‑
4.0：2.0
‑
4.0。
[0029]上述步骤还包括进一步纯化的步骤：
[0030]选用200
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300目硅胶为柱层析填料，选用二氯甲烷和甲醇混合溶剂为流动相，经过柱层析纯化，收集主峰本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1,2
‑
二肉豆蔻酰
‑
RAC
‑
甘油
‑3‑
甲氧基聚乙二醇2000中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将聚乙二醇单甲醚与磺酰化试剂或卤代试剂在碱性条件下反应，得到活化的mPEG，其中R1为磺酰酯基或卤素基团，n为1～6000的正整数；(2)将活化的mPEG在碱性条件下与丙酮缩甘油发生醚化反应，得到丙酮缩甘油取代的mPEG，2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述磺酰化试剂选自取代或非取代的苯磺酰氯或烷基磺酰氯中的一种或几种。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述磺酰化试剂选自对甲苯磺酰氯和/或甲磺酰氯。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述卤代试剂选自卤代氢、二氯亚砜、三溴化磷、三氯氧磷中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(1)碱性条件使用的碱选自N
‑
甲基吗啉、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种，步骤(2)碱性条件使用的碱选自氢化钠、氨基钠、叔丁醇钾、氢氧化钾中的一种或几种。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)还包括将反应产物浓缩后经柱层析纯化的步骤，柱层析条件为：柱填料200
‑
300目硅胶，流动相为甲醇：二氯甲烷＝1：50。7.一种1,2
‑
二肉豆蔻酰
‑
RAC
‑
甘油
...

【专利技术属性】
技术研发人员：于文渊，王新俊，吉民，刘来富，夏清，
申请(专利权)人：江苏东南纳米材料有限公司，
类型：发明
国别省市：