一种聚乙二醇修饰的胱氨酰胺衍生物、其制备及应用制造技术

本发明专利技术属于药物高分子材料及化学药物技术领域，更具体地，涉及一种聚乙二醇修饰的胱氨酰胺衍生物、其制备及应用。该衍生物具有如式(一)所示的通式：式(一)中，R1和R2各自独立地为通过酰胺键与胱氨酸的氨基相连接的C6～C30的单环的或多环的芳香酸或芳香杂环酸；mPEG表示聚乙二醇，所述聚乙二醇单末端采用惰性基团封端，另一端通过连接的X1和X2基团分别与胱氨酸的两个羧基相连接；X1和X2各自独立地为氨基或酰肼。本发明专利技术提供的聚乙二醇修饰的胱氨酰胺衍生物作为一种新型Gemini氨基酸表面活性剂，其临界胶束浓度低、安全无毒、无刺激、生物降解性好，可作为水难溶性和脂溶性药物传递系统载体。药物传递系统载体。药物传递系统载体。

【技术实现步骤摘要】
一种聚乙二醇修饰的胱氨酰胺衍生物、其制备及应用


[0001]本专利技术属于药物高分子材料及化学药物
，更具体地，涉及一种聚乙二醇修饰的胱氨酰胺衍生物、其制备及应用。

技术介绍

[0002]Gemini表面活性剂分子结构中含有两分子单体表面活性剂，通过化学键作用在离子头基处联结，其结构新颖，性能优异于传统的单体表面活性剂，但价格比较昂贵，目前，还未能大规模工业化生产。
[0003]氨基酸类表面活性剂是利用氨基酸或短肽等基团作为亲水基的一类表面活性剂，其不仅具有表面活性剂润湿、洗涤、发泡、增溶、乳化等基本性质，还具有低刺激性、低毒性、良好的表面活性、生物可降解性及环境相容性等优势，因此在食品、医药及化妆品行业得到广泛的关注和应用。
[0004]胱氨酸具有两个胺基和羧基，结构类似于二硫键将两个半胱氨酸相连，因此向胱氨酸的两个胺基上引入疏水基团，两个羧基上引入亲水长链即可合成Gemini表面活性剂。文献常见的季铵盐型的胱氨酸基阳离子Gemini表面活性剂和羧酸盐型的胱氨酸基阴离子Gemini表面活性剂研究较热门，而安全无毒、无刺激、生物降解性好的胱氨酸基非离子Gemini表面活性剂非常稀少。
[0005]刘兵等公开的氨基酸型Gemini表面活性剂囊泡的制备及其体外性质研究一文中，以L
‑
胱氨酸和不同碳链长度的烷基酰氯合成长链烷基胱氨酸衍生物，该胱氨酸双子表面活性剂与胆固醇、Span80、Tween80按照一定比例，以叶绿素为模型药物，利用薄膜分散超声法制备叶绿素胱氨酸型双子表面活性剂囊泡，得到的四种胱氨酸双子表面活性剂具有较高的表面活性，且其表面活性随着双碳链的延长而有所降低；其合成的四种产物的CMC值为10
‑5g/mL，CMC值较高，用于药物递送时药物包封率以及包封稳定性不佳，当其浓度超过临界胶束浓度时溶血作用明显增强，存在较高的溶血风险。

技术实现思路

[0006]针对现有技术的缺陷，本专利技术的目的在于提供一种聚乙二醇修饰的胱氨酰胺衍生物、其制备及应用，其通过在胱氨酸的两个氨基分别通过酰胺键连接芳香酸或芳香杂环酸，同时胱氨酸的两个羧基分别被聚乙二醇修饰，合成一种Gemini表面活性剂并将其用于药物传递系统载体，旨在解决现有技术基于胱氨酸的Gemini表面活性剂应用于药物传递系统载体安全性低、CMC值较高、药物包封率低、稳定性差等的技术问题。
[0007]为实现上述目的，本专利技术提供了一种聚乙二醇修饰的胱氨酰胺衍生物(Ar
‑
cys
‑
mPEG)，其具有如式(一)所示的通式：
[0008][0009]式(一)中，R1和R2各自独立地为通过酰胺键与胱氨酸的氨基相连接的C6～C30的单环的或多环的芳香酸或芳香杂环酸；
[0010]mPEG表示聚乙二醇，所述聚乙二醇单末端采用惰性基团封端，另一端通过连接的X1和X2基团与胱氨酸的两个羧基分别相连接；X1和X2各自独立地为氨基(
‑
NH2)或酰肼(
‑
NH
‑
NH
‑
)。
[0011]优选方案中，R1和R2各自独立地为通过酰胺键与胱氨酸的氨基连接的含苯环的氨基酸或含苯环的二肽。
[0012]优选方案中，R1和R2各自独立地为通过酰胺键与胱氨酸的氨基连接的苯丙氨酸或酪氨酸。
[0013]优选方案中，R1和R2各自独立地为通过酰胺键与胱氨酸的氨基连接的烟酸、肉桂酸、苦杏仁酸或阿魏酸。
[0014]优选方案中，所述惰性基团为甲氧基或甲基。
[0015]优选方案中，所述聚乙二醇的分子量为500～10000。
[0016]优选地，所述聚乙二醇为PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG5000、PEG6000、PEG8000。
[0017]进一步优选地，所述聚乙二醇为PEG2000、PEG4000、PEG5000。
[0018]按照本专利技术的另一个方面，提供了一种所述的衍生物的制备方法，包括如下步骤：
[0019](1)芳香酸酰氯或芳香杂环酸酰氯与胱氨酸进行酰胺化反应，得到胱氨酰胺衍生物；
[0020](2)将步骤(1)获得的胱氨酰胺衍生物和末端修饰氨基或酰肼基的聚乙二醇在EDC(1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐)存在条件下，并在酸性条件下反应得到所述聚乙二醇修饰的胱氨酰胺衍生物。
[0021]优选方案中，所述酸性条件下其pH＝4.5～5。
[0022]按照本专利技术的另一个方面，提供了一种所述的聚乙二醇修饰的胱氨酰胺衍生物的应用，用作增溶剂、吸收促进剂、乳化剂或水难溶性/脂溶性药物传递系统载体。
[0023]按照本专利技术的另一个方面，提供了一种纳米胶束，其包含所述的聚乙二醇修饰的胱氨酰胺衍生物。
[0024]优选地，该纳米胶束为所述的聚乙二醇修饰的胱氨酰胺衍生物通过直接溶解法、熔融法、溶剂蒸发法或透析法等方法制备得到。
[0025]按照本专利技术的另一个方面，提供了一种水难溶性和/或脂溶性药物传递系统，包含药物和所述的纳米胶束，且以所述的纳米胶束为药物传递系统载体。
[0026]作为优选的方案，所述纳米胶束的颗粒粒径为5～1000nm。
[0027]总体而言，通过本专利技术所构思的以上技术方案与现有技术相比，具有以下有益效果：
[0028](1)本专利技术提供的一种聚乙二醇修饰的胱氨酰胺衍生物(缩写为Ar
‑
cys
‑
mPEG)，其通过在胱氨酸的两个氨基分别通过酰胺键连接芳香酸或芳香杂环酸，同时胱氨酸的两个羧基分别被聚乙二醇修饰。难溶性药物大部分都具有复杂的芳香结构，较差的水溶性限制其在临床上应用，本专利技术提供的聚乙二醇修饰的胱氨酰胺衍生物与芳香结构难溶药物之间的π
‑
π堆积作用进行包载，与脂肪酸相比其芳香环电子云之间π
‑
π共轭效应极大地增强其脂溶性，同时与其它表面活性剂可显现出优异的协同效应，为临床上难溶药物的传递提供新的方案。
[0029](2)本专利技术提供的一种聚乙二醇修饰的胱氨酰胺衍生物Ar
‑
cys
‑
mPEG，胱氨酸的两个羧基分别被聚乙二醇修饰，作为表面活性剂其溶解性和抗硬性都得到极大改善，解决了羧酸盐表面活性剂存在的弊端。
[0030](3)本专利技术提供的Ar
‑
cys
‑
mPEG增强胱氨酸不同联接基团的疏水性和亲水性，Ar
‑
cys
‑
mPEG表面活性剂紧密地排列在界面上，倾向于发生聚集、形成胶束，使分子在界面处的吸附面积大大减小，导致分子吸附量不易达到饱和状态，从而显现出更高的表面活性和更低的临界胶束浓度。
[0031](4)本专利技术提供的聚乙二醇修饰的胱氨酰胺衍生物是一种双本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种聚乙二醇修饰的胱氨酰胺衍生物，其特征在于，其具有如式(一)所示的通式：式(一)中，R1和R2各自独立地为通过酰胺键与胱氨酸的氨基相连接的C6～C30的单环的或多环的芳香酸或芳香杂环酸；mPEG表示聚乙二醇，所述聚乙二醇单末端采用惰性基团封端，另一端通过连接的X1和X2基团与胱氨酸的两个羧基分别相连接；X1和X2各自独立地为氨基或酰肼。2.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，R1和R2各自独立地为通过酰胺键与胱氨酸的氨基连接的含苯环的氨基酸或含苯环的二肽。3.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，R1和R2各自独立地为通过酰胺键与胱氨酸的氨基连接的苯丙氨酸或酪氨酸。4.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，R1和R2各自独立地为通过酰胺键与胱氨酸的氨基连接的烟酸、肉桂酸、苦杏仁酸或阿魏酸。5.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述惰性基团为甲氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊瑜，徐忠瑞，阮健，盛剑勇，甘祥俊，万江陵，
申请(专利权)人：武汉纳乐吉生命科技有限公司，
类型：发明
国别省市：