一种甘氨胆酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种甘氨胆酸的制备方法，以N,N

【技术实现步骤摘要】
一种甘氨胆酸的制备方法


[0001]本专利技术属于医药化工
，具体涉及一种甘氨胆酸的制备方法。

技术介绍

[0002]甘氨胆酸(Glycocholic acid.GCA)属于结合型胆汁酸，是胆汁酸的主要成分之一，是胆固醇的代谢产物，在血清中主要以蛋白结合形式存在，最后以钠盐形式分泌到胆汁中。在正常情况下，血清中GCA浓度是稳定的，但当肝脏病变时，GCA的浓度就会升高，这可作为肝功能一项灵敏指标，反映肝病严重程度。在应用方面，可以作为药用辅料，作为难溶性药物注射剂的载体。
[0003]目前国内甘氨胆酸主要来自动物胆汁提取，产量及质量都受到限制，不能很好地满足市场需求，而合成的甘氨胆酸产品主要依赖进口。报道的合成技术，主要有叠氮法、混合酸酐法和缩合剂法等。
[0004]叠氮试剂对水敏感，而且叠氮中间体存在安全隐患，因此，叠氮法不适合工业化生产。
[0005]混合酸酐法的合成路线如下：采用氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯与胆酸反应，生成活性很高的混合酸酐，然后与甘氨酸乙酯进行缩合反应，生成的甘氨胆酸乙酯含有较多杂质，需要硅胶柱层析纯化，得到纯度合格的甘氨胆酸乙酯后再经碱性水解得到甘氨胆酸。由于氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯毒性都比较大，在运输、保存和使用过程中危险性都比较高，且属于基因毒性试剂，因此该方法受到很大限制，不适合工业化生产。例如，目前专利WO2010128472A1采用了混合酸酐法制备甘氨胆酸，为了避免生成难以纯化的杂质，采用丙酮和水作为反应溶剂，但是由于混合酸酐活性较高，在水中只能短暂存在，因此，该法不适合工业化生产。
[0006][0007]缩合剂法的合成路线如下：采用缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N
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二异丙基乙胺(EDIA)和2
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乙氧基
‑1‑
乙氧碳酰基
‑
1，2
‑
二氢喹啉(EEDQ)等与胆酸反应生成活性中间体，再与甘氨酸乙酯缩合生成甘氨胆酸乙酯。采用上述几种缩合剂生成的副产物较难除去，纯度偏低，后处理过程复杂，需要柱层析纯化，不仅产生大量固废，还要使用大量溶剂，蒸发溶剂又要占用很多时间，整个过程费时费力，成本偏高，不适合工业化生产。
[0008]
技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一种甘氨胆酸的制备方法，以N,N
‑
羰基二咪唑(CDI)为缩合剂和纳米氧化钙为缚酸剂，对原料胆酸进行活化处理，所得活性中间体具有良好的稳定性，与甘氨酸乙酯盐酸盐进行缩合反应制备甘氨胆酸乙酯，再进行水解反应制备目标产物甘氨胆酸。本专利技术制备方法简单，不易发生副反应，杂质含量低，纯化简单便捷，省去了柱层析纯化，节省大量时间，减少溶剂的使用，成本得到很大程度的降低，收率和纯度较高，适合工业化大规模生产。
[0010]本专利技术的技术方案如下：
[0011]一种甘氨胆酸的制备方法，它包括以下步骤：
[0012](1)将胆酸、纳米氧化钙和溶剂混合均匀，控制温度在
‑
5～10℃的条件下向所得混合溶液中加入N,N
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羰基二咪唑，在20～40℃的条件下进行活化反应，待反应结束，再向所得反应液中加入甘氨酸乙酯盐酸盐，在20～40℃的条件下继续进行缩合反应，制备甘氨胆酸乙酯；
[0013](2)将步骤(1)中所得产物甘氨胆酸乙酯和溶剂混合均匀后，向所得混合溶液中后加入碱，在50～70℃的条件下进行水解反应，待反应结束，再向所得反应液中加入酸调节其pH至5
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6，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取后所得水相继续加入酸调节其pH至3
‑
4，抽滤、水洗、干燥后得到甘氨胆酸；具体合成路线如下：
[0014][0015]对于本专利技术而言，在步骤(1)中，在以N,N
‑
羰基二咪唑(CDI)为缩合剂和纳米氧化钙为缚酸剂，对原料胆酸进行活化处理，所得活性中间体具有良好的稳定性，再与甘氨酸乙酯盐酸盐进行缩合反应制备甘氨胆酸乙酯时，不易发生副反应，杂质含量低，提高了反应效率，克服了现有技术中活性中间体普遍存在活性太高，稳定性差，容易发生副反应，导致杂质含量高，不易除去，使得产物收率和纯度偏低，需要柱层析纯化，后处理过程复杂，不适合工业化生产的难题。
[0016]在对原料胆酸进行活化处理的过程中，需要严格控制纳米氧化钙和N,N
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羰基二咪唑(CDI)的添加量。当纳米氧化钙的添加量偏低时，不利于反应的顺利进行，容易导致反应不完全，使得活化中间体的收率和纯度偏低；当纳米氧化钙的添加量偏高时，容易发生副反
应，且成本增加，导致反应物料过剩，降低了活化反应的效率。本专利技术在步骤(1)中，控制胆酸与纳米氧化钙的摩尔比为1:0.8～2，可以但不局限于1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2，为了获得更好的效果，控制胆酸与纳米氧化钙的摩尔比为1:1～1.5，进一步优选地，控制胆酸与纳米氧化钙的摩尔比为1:1。
[0017]在活化反应的过程中，也需要控制N,N
‑
羰基二咪唑(CDI)的添加量，当N,N
‑
羰基二咪唑(CDI)的添加量偏低时，不利于反应的顺利进行，导致活化反应不完全，使得活化中间体的收率和纯度偏低；当N,N
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羰基二咪唑(CDI)的添加量偏高时，特别容易发生副反应，导致杂质的含量偏高，需要柱层析纯化，后处理过程复杂，所得活化中间体的收率和纯度偏低。因此，在步骤(1)中，控制胆酸与N,N
‑
羰基二咪唑的摩尔比为1:0.8～1.5；胆酸与甘氨酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1:0.8～1.5，可以但不局限于1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5，为了获得更好的效果，控制胆酸与N,N
‑
羰基二咪唑的摩尔比为1:1～1.3，进一步优选地，控制胆酸与N,N
‑
羰基二咪唑的摩尔比为1:1。
[0018]对于本专利技术而言，在步骤(1)中，所选择的溶剂为四氢呋喃、二氧六环或N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或几种，优选为四氢呋喃。
[0019]在步骤(1)中，活化反应的时间为0.5～2小时，可以但不局限于0.5小时、1小时、1.5小时或2小时，为了获得更好的效果，活化反应的时间为1小时。
[0020]在本专利技术中，向活化反应完成后所得反应液中加入甘氨酸乙酯盐酸盐，在20～40℃的条件下继续进行缩合反应，制备甘氨胆酸乙酯时，需要控制甘氨酸乙酯盐酸盐的添加量，当甘氨酸乙酯盐酸盐的添加量高或偏低时，不利于反应的进行，容易发生副反应，导致杂质的含量偏高，后处理过程复杂，需要柱层析纯化，产物甘氨胆酸乙酯的收率和纯度偏低。因此，在步骤(1)中，控制胆酸与甘氨酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1:0.8～1.5，可以但不局限于1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甘氨胆酸的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：(1)将胆酸、纳米氧化钙和溶剂混合均匀，控制温度在
‑
5～10℃的条件下向所得混合溶液中加入N,N
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羰基二咪唑，在20～40℃的条件下进行活化反应，待反应结束，再向所得反应液中加入甘氨酸乙酯盐酸盐，在20～40℃的条件下继续进行缩合反应，制备甘氨胆酸乙酯；(2)将步骤(1)中所得产物甘氨胆酸乙酯和溶剂混合均匀后，向所得混合溶液中后加入碱，在50～70℃的条件下进行水解反应，待反应结束，再向所得反应液中加入酸调节其pH至5
‑
6，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取后所得水相继续加入酸调节其pH至3
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4，抽滤、水洗、干燥后得到甘氨胆酸；具体合成路线如下：其中，在步骤(1)中，所述胆酸与纳米氧化钙的摩尔比为1:0.8～2；所述胆酸与N,N
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羰基二咪唑的摩尔比为1:0.8～1.5；所述胆酸与甘氨酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1:0.8～1.5；在步骤(2)中，所述甘氨胆酸乙酯与碱的摩尔比为1:1～2；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化锂中的一种或几种。2.根据权利要求1所述的甘氨胆酸的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述胆酸与纳米氧化钙的摩尔比为1:1～1.5；优选为1:1。3.根据权利要求1所述的甘氨胆酸的制备方法，其特征在于，在步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉民，王新俊，于文渊，周光密，刘来富，
申请(专利权)人：江苏东南纳米材料有限公司，
类型：发明
国别省市：