神经活性类固醇及其组合物制造技术

本文提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】神经活性类固醇及其组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年5月31日申请的美国临时专利申请第62/855,435号的权益，其全部内容以引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0003]大脑兴奋性被定义为动物觉醒(在昏迷至痉挛范围内的连续区)程度，且通过多种神经递质调控。一般而言，神经递质负责调控离子跨越神经元膜的传导。休息时，神经元膜具有约
‑
70mV的电位(或膜电压)，细胞内部相对于细胞外部为负的。电位(电压)为跨神经元半透膜的离子(K
+
、Na
+
、Cl
‑
、有机阴离子)平衡的结果。神经递质储存于突触前囊泡中且在神经元动作电位影响下释放。当释放至突触间隙时，诸如乙酰胆碱的兴奋性化学递质将引起膜去极化(例如电位自
‑
70mV改变至
‑
50mV)。此作用通过突触后烟碱受体介导，所述突触后烟碱受体通过乙酰胆碱刺激以增加对Na
+
离子的膜渗透性。降低的膜电位呈突触后动作电位形式刺激神经元兴奋性。
[0004]在GABA受体复合物(GRC)的情况下，对大脑兴奋性的作用是由γ
‑
氨基丁酸(GABA)，即神经递质介导。GABA对整体大脑兴奋性具有深远影响，因为大脑中多达40％的神经元利用GABA作为神经递质。GABA通过调控氯离子跨神经元膜的传导来调控个体神经元的兴奋性。GABA与其在GRC上的识别位点相互作用以促进氯离子沿着GRC的电化学梯度向下流至细胞中。此阴离子含量的胞内增加引起跨膜电位超极化，使得神经元更不易于兴奋输入，即，降低神经元兴奋性。换句话说，神经元中氯离子浓度越高，大脑兴奋性及觉醒程度越低。
[0005]有文献充分证明，GRC负责介导焦虑、癫痫发作及镇静。因此，GABA及如同GABA起作用或促进GABA作用的药物(例如治疗学上适用的巴比妥酸盐(barbiturate)及苯二氮(BZ)，诸如)通过与GRC上的特定调控位点相互作用而产生其治疗学上适用的作用。累积的证据现指示，除苯二氮及巴比妥酸盐结合位点以外，GRC含有神经活性类固醇的独特位点。参见例如Lan,N.C.等人,Neurochem.Res.(1991)16:347
‑
356。
[0006]神经活性类固醇内源性地存在。最有效的内源性神经活性类固醇为3α
‑
羟基
‑5‑
还原孕烷
‑
20
‑
酮及3α
‑
21
‑
二羟基
‑5‑
还原孕烷
‑
20
‑
酮，其分别为激素类固醇孕酮及脱氧皮质酮的代谢物。这些类固醇代谢物改变大脑兴奋性的能力于1986年得到公认(Majewska,M.D.等人,Science 232:1004
‑
1007(1986)；Harrison,N.L.等人,J Pharmacol.Exp.Ther.241:346
‑
353(1987))。
[0007]需要用作大脑兴奋性调节剂以及用于预防及治疗CNS相关疾病的药剂的新颖且改良的化合物。本文所描述的化合物、组合物及方法正是针对此目的。

技术实现思路

[0008]本文提供设计成例如用作GABA调节剂的化合物。在一些实施方案中，预想此类化合物可用作治疗CNS相关病症的治疗剂。
[0009]在一方面中，本文提供一种式(I)化合物：
[0010][0011]或其药学上可接受的盐；
[0012]其中：
[0013]表示单键或双键，其限制条件为如果存在双键，则R
6a
或R
6b
中的一者不存在且R5不存在；
[0014]R
X
选自由以下组成的组：卤基、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
Q1
及取代或未取代的烷基，其中R
Q1
为取代或未取代的烷基；
[0015]R
Y
为卤基或取代或未取代的烷基；或
[0016]R
Y
及R
X
可与中间原子接合在一起形成取代或未取代的碳环基或取代或未取代的杂环基；
[0017]R3选自由以下组成的组：取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基；
[0018]R5为氢或甲基；
[0019]R
22
在每种情况下独立地选自由以下组成的组：卤素、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OR
GA
、
‑
N(R
GA
)2、
‑
C(＝O)R
GA
、
‑
C(＝O)OR
GA
、
‑
OC(＝O)R
GA
、
‑
OC(＝O)OR
GA
、
‑
C(＝O)N(R
GA
)2、
‑
N(R
GA
)C(＝O)R
GA
、
‑
OC(＝O)N(R
GA
)2、
‑
N(R
GA
)C(＝O)OR
GA
、
‑
N(R
GA
)C(＝O)N(R
GA
)2、
‑
SR
GA
、
‑
S(＝O)R
GA
、
‑
S(＝O)2R
GA
、
‑
S(＝O)2OR
GA
、
‑
OS(＝O)2R
GA
、
‑
S(＝O)2N(R
GA
)2、
‑
N(R
GA
)S(＝O)2R
GA
、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基，其中R
GA
在每种情况下独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当连接至氧时的氧保护基及当连接至氮时的氮保护基，或两个R
GA
基团与中间原子连在一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环；
[0020]R
1a
、R
1b本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物：或其药学上可接受的盐；其中：表示单键或双键，其限制条件为如果存在双键，则R
6a
或R
6b
中的一者不存在且R5不存在；R
X
选自由以下组成的组：卤基、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
Q1
及取代或未取代的烷基，其中R
Q1
为取代或未取代的烷基；R
Y
为卤基或取代或未取代的烷基；或R
Y
及R
X
可与中间原子接合在一起形成取代或未取代的碳环基或取代或未取代的杂环基；R3选自由以下组成的组：取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基；R5为氢或甲基；R
22
在每种情况下独立地选自由以下组成的组：卤素、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OR
GA
、
‑
N(R
GA
)2、
‑
C(＝O)R
GA
、
‑
C(＝O)OR
GA
、
‑
OC(＝O)R
GA
、
‑
OC(＝O)OR
GA
、
‑
C(＝O)N(R
GA
)2、
‑
N(R
GA
)C(＝O)R
GA
、
‑
OC(＝O)N(R
GA
)2、
‑
N(R
GA
)C(＝O)OR
GA
、
‑
N(R
GA
)C(＝O)N(R
GA
)2、
‑
SR
GA
、
‑
S(＝O)R
GA
、
‑
S(＝O)2R
GA
、
‑
S(＝O)2OR
GA
、
‑
OS(＝O)2R
GA
、
‑
S(＝O)2N(R
GA
)2、
‑
N(R
GA
)S(＝O)2R
GA
、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基，其中R
GA
在每种情况下独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当连接至氧时的氧保护基及当连接至氮时的氮保护基，或两个R
GA
基团与中间原子连在一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环；R
1a
、R
1b
、R
2a
、R
2b
、R
4a
、R
4b
、R
7a
、R
7b
、R
11a
、R
11b
、R
12a
及R
12b
中的每一者独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、
‑
NO2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
‑
OR
A1
、
‑
N(R
A1
)2、
‑
SR
A1
、
‑
C(＝O)R
A1
、
‑
C(＝O)OR
A1
、
‑
C(＝O)SR
A1
、
‑
C(＝O)N(R
A1
)2、
‑
OC(＝O)R
A1
、
‑
OC(＝O)OR
A1
、
‑
OC(＝O)N(R
A1
)2、
‑
OC(＝O)SR
A1
、
‑
OS(＝O)2R
A1
、
‑
OS(＝O)2OR
A1
、
‑
OS(＝O)2N(R
A1
)2、
‑
N(R
A1
)C(＝O)R
A1
、
‑
N(R
A1
)C(＝NR
A1
)R
A1
、
‑
N(R
A1
)C(＝O)OR
A1
、
‑
N(R
A1
)C(＝O)
N(R
A1
)2、
‑
N(R
A1
)C(＝NR
A1
)N(R
A1
)2、
‑
N(R
A1
)S(＝O)2R
A1
、
‑
N(R
A1
)S(＝O)2OR
A1
、
‑
N(R
A1
)S(＝O)2N(R
A1
)2、
‑
SC(＝O)R
A1
、
‑
SC(＝O)OR
A1
、
‑
SC(＝O)SR
A1
、
‑
SC(＝O)N(R
A1
)2、
‑
S(＝O)2R
A1
、
‑
S(＝O)2OR
A1
或
‑
S(＝O)2N(R
A1
)2，其中R
A1
在每种情况下独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基或取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当连接至氧时的氧保护基、当连接至氮时的氮保护基及当连接至硫时的硫保护基，或两个R
A1
基团与中间原子连在一起形成取代或未取代的杂环；R
6a
及R
6b
中的每一者独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、
‑
NO2、
‑
OH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基及取代或未取代的炔基；或R
6a
及R
6b
接合以形成氧代基(＝O)；R
15a
、R
15b
、R
16a
及R
16b
中的每一者独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
‑
OR
C3
、
‑
N(R
C3
)2、
‑
SR
C3
、
‑
C(＝O)R
C3
、
‑
C(＝O)OR
C3
、
‑
C(＝O)SR
C3
、
‑
C(＝O)N(R
C3
)2、
‑
OC(＝O)R
C3
、
‑
OC(＝O)OR
C3
、
‑
OC(＝O)N(R
C3
)2、
‑
OC(＝O)SR
C3
、
‑
OS(＝O)2R
C3
、
‑
OS(＝O)2OR
C3
、
‑
OS(＝O)2N(R
C3
)2、
‑
N(R
C3
)C(＝O)R
C3
、
‑
N(R
C3
)C(＝NR
C3
)R
C3
、
‑
N(R
C3
)C(＝O)OR
C3
、
‑
N(R
C3
)C(＝O)N(R
C3
)2、
‑
N(R
C3
)C(＝NR
C3
)N(R
C3
)2、
‑
N(R
C3
)S(＝O)2R
C3
、
‑
N(R
C3
)S(＝O)2OR
C3
、
‑
N(R
C3
)S(＝O)2N(R
C3
)2、
‑
SC(＝O)R
C3
、
‑
SC(＝O)OR
C3
、
‑
SC(＝O)SR
C3
、
‑
SC(＝O)N(R
C3
)2、
‑
S(＝O)2R
C3
、
‑
S(＝O)2OR
C3
或
‑
S(＝O)2N(R
C3
)2，其中R
C3
在每种情况下独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环基或取代或未取代的杂环基、当连接至氧时的氧保护基、当连接至氮时的氮保护基及当连接至硫时的硫保护基，或两个R
C3
基团与中间原子连在一起形成取代或未取代的杂环；R
19
为氢或取代或未取代的烷基；且n选自由以下组成的组：0、1、2及3。2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式I
‑
a化合物：或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R
1a
及R
1b
各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
‑
OR
A1
、
‑
N(R
A1
)2、
‑
C(＝O)R
A1
、
‑
C(＝
O)OR
A1
及
‑
C(＝O)N(R
A1
)2，其中R
A1
在每种情况下独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中R
1a
及R
1b
各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1‑6烷基及
‑
OR
A1
，其中R
A1
选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其中R
1a
及R
1b
各自独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的C1‑6烷基及
‑
OR
A1
，其中R
A1
为氢或未取代的C1‑6烷基。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中R
1a
及R
1b
中的每一者独立地为氢或取代或未取代的C1‑6烷基。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中R
1a
及R
1b
都是氢。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中R
2a
及R
2b
各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
‑
OR
A1
、
‑
N(R
A1
)2、
‑
C(＝O)R
A1
、
‑
C(＝O)OR
A1
及
‑
C(＝O)N(R
A1
)2，其中R
A1
在每种情况下独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、或取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，其中R
2a
及R
2b
各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1‑6烷基及
‑
OR
A1
，其中R
A1
选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中R
2a
及R
2b
各自独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的C1‑6烷基及
‑
OR
A1
，其中R
A1
为氢或未取代的C1‑6烷基。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中R
2a
及R
2b
各自独立地选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、甲氧基甲基及甲氧基。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中R
2a
及R
2b
都是氢。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中R
4a
及R
4b
各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
‑
OR
A1
、
‑
N(R
A1
)2、
‑
C(＝O)R
A1
、
‑
C(＝O)OR
A1
及
‑
C(＝O)N(R
A1
)2，其中R
A1
在每种情况下独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、或取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物，其中R
4a
及R
4b
各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1‑6烷基及
‑
OR
A1
，其中R
A1
选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C3‑6碳环基、或取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基。
15.如权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物，其中R
4a
及R
4b
各自独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的C1‑6烷基及
‑
OR
A1
，其中R
A1
为氢或未取代的C1‑6烷基。16.如权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物，其中R
4a
及R
4b
各自独立地为氢或取代或未取代的C1‑6烷基。17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，其中R
4a
及R
4b
都是氢。18.如权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物，其中R
7a
及R
7b
各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
‑
OR
A1
、
‑
N(R
A1
)2、
‑
C(＝O)R
A1
、
‑
C(＝O)OR
A1
及
‑
C(＝O)N(R
A1
)2，其中R
A1
在每种情况下独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、或取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基。19.如权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中R
7a
及R
7b
各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1‑6烷基及
‑
OR
A1
，其中R
A1
选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C3‑6碳环基、或取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基。20.如权利要求1
‑
19中任一项所述的化合物，其中R
7a
及R
7b
各自独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的C1‑6烷基及OR
A1
，其中R
A1
为氢或未取代的C1‑6烷基。21.如权利要求1
‑
20中任一项所述的化合物，其中R
7a
及R
7b
各自独立地为氢或取代或未取代的C1‑6烷基。22.如权利要求1
‑
21中任一项所述的化合物，其中R
7a
及R
7b
都是氢。23.如权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，其中R
11a
及R
11b
各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3元至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
‑
OR
A1
、
‑
N(R
A1
)2、
‑
C(＝O)R
A1
、
‑
C(＝O)OR

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：萨奇治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：