【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】嵌合抗原受体系统及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年7月15日提交的美国临时申请62/705,780和2019年8月27日提交的美国临时申请62/892,225的优先权。每份公开的全文以引用方式并入本文。
[0003]本公开涉及解决肿瘤细胞的免疫监视、异质性和抗原逃逸的分子设计策略。更具体地,本公开涉及锚定结合部分的模块化CAR
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T细胞和有助于对肿瘤靶向具有可调的单/多特异性的双特异性抗体。
[0004]以电子方式提交的参考序列表
[0005]本申请包含序列表,该序列表作为ASCII格式的序列表经由EFS
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Web以电子方式递交,文件名为“065768.36WO1 Sequence Listing”,并且创建日期为2020年8月13日,并且大小为114kb。经由EFS
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Web提交的该序列表是本说明书的一部分并且全文以引用方式并入本文。
技术介绍
[0006]免疫疗法为治疗实体瘤和其他癌症提供了新的方式(June等人,Science 359:1361
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5(2018);Mirzaei等人,Front.Immunol.8:1850(2017))。包括单克隆抗体、T细胞重定向双特异性抗体、检查点阻断和最近的嵌合抗原受体T细胞(CAR
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T)在内的生物制剂已经极大地改善了肿瘤的治疗。目前,FDA已经批准了两种CAR
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T疗法,在临床上还有更多(A
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种分离的单克隆抗体或其抗原结合片段,所述分离的单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有以下多肽序列的重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3:a. 分别为SEQ ID NO:1、2、3、4、5和6;其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段特异性地结合(G4S)
n
多肽接头,其中n为至少2。2. 根据权利要求1所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合片段,所述分离的单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有与SEQ ID NO:7有至少95%同一性的多肽序列的重链可变区,或者具有与SEQ ID NO:8有至少95%同一性的多肽序列的轻链可变区。3.根据权利要求1或2所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合片段,所述分离的单克隆抗体或其抗原结合片段包含:a. 具有SEQ ID NO:7的多肽序列的重链可变区,以及具有SEQ ID NO:8的多肽序列的轻链可变区。4.根据权利要求1至3中任一项所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体或其抗原结合片段是嵌合的和/或人或人源化的。5.根据权利要求1至4中任一项所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合片段,其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段是单链可变片段(scFv)。6. 根据权利要求5所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合片段,其中所述scFv包含选自SEQ ID NO:29或SEQ ID NO:30的氨基酸序列。7.一种分离的核酸,所述分离的核酸编码根据权利要求1至6中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段。8.一种分离的载体,所述分离的载体包含根据权利要求7所述的分离的核酸。9. 一种分离的宿主细胞,所述分离的宿主细胞包含根据权利要求8所述的载体。10. 一种分离的双特异性抗体或其抗原结合片段,所述分离的双特异性抗体或其抗原结合片段包含第一多肽组分和第二多肽组分,其中a. 所述第一多肽组分包含(i)特异性地结合(G4S)
n
多肽接头的第一抗原结合结构域,其中n为至少2,或者(ii)非抗原结合单链可变片段(scFv)和(G4S)
n
多肽接头,其中n为至少2;并且b. 所述第二多肽组分包含第二抗原结合结构域,所述第二抗原结合结构域特异性地结合肿瘤相关抗原(TAA),优选地人TAA。11. 根据权利要求10所述的分离的双特异性抗体或其抗原结合片段,其中a. 所述第一抗原结合结构域包含分别具有SEQ ID NO:1、2、3、4、5和6的多肽序列的重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3;并且b. 所述第二抗原结合结构域包含重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3。12.根据权利要求10或11所述的分离的双特异性抗体或其抗原结合片段,其中所述第二抗原结合结构域特异性地结合前列腺特异性膜抗原(PSMA),优选地人PSMA,或者具有EGF样结构域和两个卵泡抑素样结构域2的跨膜蛋白(TMEFF2),优选地人TMEFF2。13. 根据权利要求10至12中任一项所述的分离的双特异性抗体或其抗原结合片段,其中所述第二抗原结合结构域包含具有以下多肽序列的重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2、
HCDR3、轻链互补决定区:a. 分别为SEQ ID NO:19、20、21、22、23和24;或者b. 分别为SEQ ID NO:92、93、94、95、96和97。14. 根据权利要求10至13中任一项所述的分离的双特异性抗体或其抗原结合片段,其中:a. 所述第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:7有至少95%同一性的多肽序列的第一重链可变区,以及具有与SEQ ID NO:8有至少95%同一性的多肽序列的第一轻链可变区;并且b. 所述第二抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:90有至少95%同一性的多肽序列的第二重链可变区,以及具有与SEQ ID NO:26或SEQ ID NO:91有至少95%同一性的多肽序列的第二轻链可变区。15. 根据权利要求10至14中任一项所述的分离的双特异性抗体或其抗原结合片段,其中:a. 所述第一重链可变区包含SEQ ID NO:7的多肽序列,并且所述第一轻链可变区包含SEQ ID NO:8的多肽序列;并且b. 所述第二重链可变区包含SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:90的多肽序列,并且第二轻链可变区包含SEQ ID NO:26或SEQ ID NO:91的多肽序列。16.根据权利要求10至15中任一项所述的分离的双特异性抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体或其抗原结合片段是嵌合的和/或人或人源化的。17. 根据权利要求10至16中任一项所述的分离的双特异性抗体或其抗原结合片段,其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段包含选自SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:36和SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:37和SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:38和SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:101和SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:102和SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:103和SEQ ID NO:98、或者SEQ ID NO:104和SEQ ID NO:98的氨基酸序列。18. 根据权利要求10所述的分离的双特异性抗体或其抗原结合片段,其中所述非抗原结合scFv包含分别具有SEQ ID NO:11、12、13、14、15和16的多肽序列的重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、轻链互补决定区1、LCDR2和LCDR3。19. 根据权利要求18所述的分离的双特异性抗体或其抗原结合片段,其中所述非抗原结合scFv包含具有与SEQ ID NO:17有至少95%同一性的氨基酸序列的重链可变区,以及具有与SEQ ID NO:18有至少95%同一性的氨基酸序列的轻链可变区。20. 根据权利要求18或19所述的分离的双特异性抗体或其抗原结合片段,其中所述非抗原结合scFv包含具有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的重链可变区,以及具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的轻链可变区。21. 根据权利要求10或18至20中任一项所述的分离的双特异性抗体或其抗原结合片段,其中所述(G4S)
n
接头肽包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列。22.一种分离的核酸序列,所述分离的核酸序列编码根据权利要求10至21中任一项所述的分离的双特异性抗体或其抗原结合片段。23.一种分离的载体,所述分离的载体包含根据权利要求22所述的分离的核酸序列。24.一种分离的宿主细胞,所述分离的宿主细胞包含根据权利要求23所述的分离的载
体。25.一种分离的多核苷酸,所述分离的多核苷酸包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸,其中所述CAR包含:a. 胞外...
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