作为透明质酸酶抑制剂的3α-齐墩果酸衍生物及其在美容产品中的应用制造技术

本发明专利技术涉及3α

【技术实现步骤摘要】
作为透明质酸酶抑制剂的3
α
‑
齐墩果酸衍生物及其在美容产品中的应用


[0001]本专利技术涉及一种3α
‑
三氮唑
‑
齐墩果酸衍生物及其制备方法，以及其作为透明质酸酶的抑制剂和用来制作美容产品的用途，属于化妆品领域。

技术介绍

[0002]透明质酸属于糖胺聚糖，主要分布在皮肤、大脑和中枢神经系统中。透明质酸是形成人体一种必不可少的结构元素，透明质酸可以帮助一些特定蛋白质固定体内所需位置，从而在组织结构中发挥关键作用。在哺乳动物中，尤其是人类，透明质酸浓度主要取决于其酶促合成和酶促降解的比值，其中酶促合成是通过透明质酸合成酶进行的，酶促降解是通过透明质酸酶进行的。透明质酸酶(EC 3.2.1.35)是一种重要的酶，可降解透明质酸并可以水解透明质酸中N
‑
乙酰
‑
β
‑
D
‑
葡萄糖胺和D
‑
葡萄糖醛酸之间的1,4连接键。透明质酸酶能够有效的降解透明质酸，造成皮下组织的松弛，最终反应为皮肤的衰老。所以，抑制透明质酸酶的活性能够有效提升组织中透明质酸的浓度，最终的效果就是，延缓皮肤的松弛与衰老。
[0003]天然产物是透明质酸酶抑制剂的重要来源，研究发现齐墩果酸能够有效的抑制透明质酸酶的活性(IC
50
约50μg/mL)。齐墩果酸(Oleanolic Acid,OA)是一种在很多植物中存在的五环三萜类化合物(图1)。它是众多植物提取物中存在的生物活性成分，通常用作各种护肤产品的药妆成分。相关的生物学研究表明齐墩果酸具有抗炎、抗氧化和抗皮肤老化活性，所以齐墩果酸的使用有助于改善皮肤的年轻状态。研究也表明，齐墩果酸的抗皮肤老化作用可能归因于其对几种与皮肤皱纹形成相关酶的抑制作用相关，如透明质酸酶。齐墩果酸已成为临床上常用的保肝药物，对CCl4引起的大鼠急性肝损害有明显保护作用，可使升高的ALT和AST下降，炎症、坏死和间质炎症反应减轻，阻止纤维化形成，促进肝细胞的再生，加速坏死组织的恢复作用。另外，齐墩果酸具有消炎、强心、利尿、升高白细胞、降血糖和促进免疫功能等作用。
[0004]对于齐墩果酸结构进行修饰改造能够进一步提高其对透明质酸酶的抑制活性。我们采用各种经典的化学修饰策略对于齐墩果酸结构的羟基和羧酸进行修饰改造，经过透明质酸酶抑制活性的测定评价，最终选定对于3β
‑
OH基团所在的末端进行改造，从而获得新的3α
‑
取代的齐墩果酸衍生物。

技术实现思路

[0005]针对齐墩果酸具有偏弱的透明质酸酶抑制活性，对其结构进行优化，从而增强其衍生物对于透明质酸酶的抑制活性。本专利技术的主要目的在于提供一类3α
‑
取代的齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用。本专利技术开发了一类3α
‑
三氮唑取代的齐墩果酸衍生物，且其具有显著增强的透明质酸酶抑制活性，可用于开发抗皮肤衰老的美容产品。
[0006]为了达到此目的，本专利技术包括以下技术方案：
[0007]第一方面，本专利技术提供一种3α
‑
三氮唑
‑
齐墩果酸类化合物，所述的结构如通式(I)
所示：
[0008][0009]其中，R
a
，R
b
，R
c
，R
d
，R
e
各自独立选自氢、氘、氟、氯、溴、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲酰氨基、甲磺酰基、异丙磺酰基、甲磺酸酯基、异丙磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、苯基、萘基。
[0010]上述C1‑8是指取代基的碳原子数为1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个；C2‑8是指取代基的碳原子数为2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个。
[0011]本专利技术所涉及的3α
‑
三氮唑
‑
齐墩果酸类化合物是一类全新结构的化合物，且其体外具有较齐墩果酸明显增强的透明质酸酶抑制活性。因此可以用来制备抗皮肤衰老的化妆品。
[0012]优选地，通式(I)中，R
a
，R
b
，R
c
，R
d
，R
e
各自独立的选自氢、氘、氟、氯、溴、硝基、叠氮基、甲磺酰基、甲磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、苯基、萘基、C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基。
[0013]上述C1‑4是指取代基的碳原子数为1个、2个、3个、4个；C2‑4是指取代基的碳原子数为2个、3个、4个。
[0014]进一步优选地，所述3α
‑
三氮唑
‑
齐墩果酸类化合物选自如下所述的化合物结构：
[0015][0016][0017]第二方面，本专利技术提供一种化合物组合物，所述化合物组合物包含如第一方面所
述的3α
‑
三氮唑
‑
齐墩果酸类化合物、其立体异构体、其化学上可接受的盐的一种或多种；
[0018]优选地，所述化合物组合物还包含化妆品领域可接受的辅料，例如载体、稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂等。
[0019]本专利技术所涉及的3α
‑
三氮唑
‑
齐墩果酸类化合物的化学上可接受的盐为3α
‑
三氮唑
‑
齐墩果酸类化合物与选自如下的碱形成的盐：接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N
‑
甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等；可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
[0020]第三方面，本专利技术提供3α
‑
三氮唑
‑
齐墩果酸类化合物的制备方法：
[0021]将取代的苯乙炔，如3α
‑
叠氮
‑
齐墩果酸，催化剂CuI混合，反应，即得；其中取代基团R
a
，R
b
，R
c
，R
d
，R
e
的限定范围与第一方面限定的范围一致；
[0022]其反应式如下所示：
[0023][0024]优选地，3α
‑
叠氮
‑
齐墩果酸类化合物的制备方如下所述：
[0025](1)3β
‑
齐墩果酸、甲基磺酰氯在吡啶溶剂中混合，低温反应，得到3β
‑
甲基磺酸
‑
齐墩果酸；
[0026](2)3β
‑
甲基磺酸
‑
齐墩果酸与叠氮钠在DMF中混合，反应得到3α
‑
叠氮
‑
齐墩果酸，...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3α
‑
三氮唑
‑
齐墩果酸类化合物，其特征在于，具有通式(I)所示的结构：其中，R
a
，R
b
，R
c
，R
d
，R
e
各自独立选自氢、氘、氟、氯、溴、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲酰氨基、甲磺酰基、异丙磺酰基、甲磺酸酯基、异丙磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、苯基、萘基。2.根据权利要求1所述的3α
‑
三氮唑
‑
齐墩果酸类化合物，其特征在于，通式(I)中，R
a
，R
b
，R
c
，R
d
，R
e
各自独立的选自氢、氘、氟、氯、溴、硝基、叠氮基、甲磺酰基、甲磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、苯基、萘基、C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基。3.根据权利要求1或权利要求2所述的3α
‑
三氮唑
‑
齐墩果酸类化合物，其特征在于，所述的化合物选自以下结构：4.一种化合物组合物，其特征在于，所述化合物组合物包含权利要求1
‑
3中任一项所述的3α
‑
三氮唑
‑
齐墩果酸类化合物、其立体异构体、其化学上可接受的盐的一种或多种；优选地，所述化合物组合物还包含化妆品领域可接受的辅料。5.权利要求1
‑
3中任一项所述的3α
‑
三氮唑
‑
齐墩果酸类化合物的制备方法，其特征在
于，所述制备方法包括以下步骤：将各种取代的苯乙炔，结构式为3α
‑
叠氮
‑
齐墩果酸、催化剂CuI，混合反应，即得；其中取代基团R
a
...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜燕飞，
申请(专利权)人：北京青颜博识健康管理有限公司，
类型：发明
国别省市：