一种人源化降糖多肽及其应用制造技术

本发明专利技术属于生物技术领域，本发明专利技术涉及一种人源化降糖多肽及其应用。人源化降糖多肽SDCBP2

【技术实现步骤摘要】
一种人源化降糖多肽及其应用


[0001]本专利技术属于生物
，具体涉及一种人源化降糖多肽及其应用。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]随着全球肥胖、身体久坐与高热量饮食潮流的盛行，糖尿病已成为继心血管疾病/肿瘤之后威胁人类健康的全球性卫生问题，其患病率显著升高，截止到2018年，全世界大约有4.15亿的糖尿病患者，预测2040年会超过6.25亿，对患者及家属早成了深刻的身心痛苦，并对卫生保健系统造成巨大负担。90％以上的糖尿病患者为II型糖尿病(T2D)，其主要是由于肥胖引发的靶器官胰岛素抵抗或胰腺β细胞功能障碍导致的相对胰岛素缺陷，最终导致血糖过高引起的。目前临床上治疗糖尿病的药物主要有以下几类：胰岛素，降糖效果明显，然而会造成低血糖以及体重增加；二甲双胍类，主要用于减少糖异生和肝脏葡萄糖生成，然而长期使用会造成胃肠道和乳酸中毒；磺酰脲类药物(和胰岛素促分泌剂)，可以增加胰岛细胞分泌胰岛素，长期使用会造成低血糖，增加心血管疾病风险；钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂，阻断肾近端小管对葡萄糖的重吸收，长期使用会造成酮酸中毒、生殖器霉菌病以及骨折；肠促胰岛素类似物，促进胰岛素分泌，延迟胃排空，抑制食欲，长期使用会造成恶心、呕吐以及胰腺炎；过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)拮抗剂(噻唑烷二酮类)，增强脂肪组织对脂质的贮积能力，减少肝脏和肌肉组织对脂质的异常贮积，改善肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性，长期使用会造成体重增加、膀胱癌以及骨折，增加心血管疾病风险；α-葡糖苷酶抑制剂，干扰肠道葡萄糖吸收，减少葡萄糖生成，增加葡萄糖的利用率，长期使用会造成腹泻、腹痛、恶心、呕吐。总之，这些药物由于功效低、耐受性差、副作用明显的特点，并不能全面地改善II型糖尿病的内分泌代谢异常问题，因此，这就需要对II型糖尿病的发病机理有深入的研究，开发出针对病症根源的安全有效的药物。
[0004]分泌蛋白、激素和细胞因子是由胰岛β细胞和胰岛素响应组织如肌肉、肝脏、脂肪组织分泌出来的一类因子，在机体的食物摄取、胰岛素敏感性以及能量代谢上发挥着重要的作用，血清中这些分泌因子的水平变化对维持机体葡萄糖代谢和能量稳态至关重要。胰岛素是由胰岛β细胞分泌出来的激素，能促进骨骼肌及脂肪组织对葡萄糖的摄取以及减少肝脏中葡萄糖的产生，胰岛素分泌减少造成高血糖症。瘦素是由脂肪组织分泌出来的，它能通过抑制糖原合成，抑制糖原反应和抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴起到抗糖尿病的作用。肠促胰岛素葡萄糖依赖的胰岛素释放多肽(GIP)和糖原类似多肽-1(GLP-1)在摄取食物和吸收葡萄糖时被释放出来，极大的促进了胰岛素的分泌。除此以外，GLP-1在抑制糖原分泌和促进胰岛素合成上也有重要的作用。血清里高浓度的视黄醇结合蛋白-4(RBP4)通过减少骨骼肌里GLUT4的水平引起胰岛素的拮抗。激素Irisen能作用于白色脂肪组织细胞来促进UCP1的表达和棕色脂肪化的转变，在肥胖病人血清中增多。脂肪因子Apelin作为G蛋白偶联
受体，在维持心血管功能、体液稳态、血管生成、食物摄入以及细胞增殖上发挥重要作用，在II型糖尿病病人中分泌增加。FGF21作为内分泌激素调节肝酮生成、糖异生和脂肪分解，能有效抵抗饮食造成的肥胖和增强葡萄糖耐受，血清中FGF21水平与肥胖和胰岛素抵抗成正相关，注射FGF21可以有效改善糖尿病小鼠的代谢紊乱。因此，研究分泌蛋白与血糖血脂的关系对糖尿病治疗有极其重要的作用。分泌蛋白是自身组织器官分泌的，几乎不存在毒副作用，对机体极为安全，因此研究分泌蛋白将为糖尿病多肽治疗治疗提供理论依据。
[0005]Syndecan结合蛋白(SDCBP)，也叫做syntenin或者黑色素瘤分化相关基因9(MDA-9)，最开始被认为是一个连接syndecan介导的信号通路和细胞骨架的连接蛋白。它通过PDZ功能域与多个蛋白相互作用，调节跨膜受体的穿梭、肿瘤细胞恶化以及神经元-突触传递的功能。有研究发现，SDCBP通过结合转录起始因子5A(eIF5A)，抑制P53蛋白水平，从而抑制细胞凋亡。SDCBP参与肿瘤恶化，与细胞迁移、侵袭、伪足形成有关。SDCBP通过参与FAK激酶、p38有丝分裂原激活蛋白激酶、c-jun NH2末端激酶和核因子kB信号通路，参与细胞骨架系统的调控。据文献报道，PKCα激活引起SDCBP表达，进一步促进FN介导的integrin-β1信号通路复合体的组装，导致FAK激活以及下游信号通路的激活。SDCBP也可以直接结合c-Src，有利于形成激活FAK/c-Src信号复合体，对迁移复合体的调控非常重要。SDCBP虽然在细胞骨架的调控上有重要作用，但具体机制并不清楚，是否参与细胞骨架介导的葡萄糖摄取仍是空白。

技术实现思路

[0006]针对上述现有技术中存在的问题，本专利技术的目的是提供一种人源化降糖多肽及其应用。
[0007]为了解决以上技术问题，本专利技术的技术方案为：
[0008]第一方面，一种人源化降糖多肽SDCBP2-108-267aa，所述人源化降糖多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列组成的多肽。
[0009]该降糖多肽具有促进细胞对葡萄糖的吸收作用。
[0010]第二方面，提供编码所述降糖多肽的核苷酸，其包含下组中的任一种：
[0011](a)编码具有所述氨基酸序列的多肽的核苷酸；
[0012](b)与(a)所述核苷酸互补的核苷酸。
[0013]第三方面，提供上述降糖多肽在制备治疗和/或预防糖尿病药物中的应用。
[0014]进一步，所述降糖多肽为上述氨基酸序列的基本骨架或甲基化、酰基化衍生物。
[0015]第四方面，一种治疗和/或预防糖尿病药物，所述药物其活性成分包含上述人源化降糖多肽。
[0016]根据本专利技术，上述药物还包括至少一种药物非活性成分。
[0017]所述药物非活性成分可以是药学上通常使用的载体、赋形剂及稀释剂等。而且，根据通常的方法，可以制作成粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、喷雾剂等的口服剂、外用剂、栓剂及无菌注射溶液形式的剂型使用。
[0018]所述可以包含的载体、赋形剂及稀释剂等非药物活性成分在领域内是熟知的，本领域普通技术人员能够确定其符合临床标准。
[0019]本专利技术的又一具体实施方式中，所述载体、赋形剂及稀释剂包括但不限于有乳糖、
葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油等。
[0020]本专利技术的又一具体实施方式中，本专利技术的药物可通过已知的方式施用至体内。例如通过静脉全身递送或者局部注射递送到感兴趣组织中。可选地经由静脉内、经皮、鼻内、粘膜或其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种人源化降糖多肽，其特征在于所述人源化降糖多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列组成的多肽。2.编码权利要求1所述的人源化降糖多肽的核苷酸，其特征在于：其包含下组中的任一种：(a)编码具有所述氨基酸序列的多肽的核苷酸；(b)与(a)所述核苷酸互补的核苷酸。3.权利要求1所述的降糖多肽在制备治疗和/或预防糖尿病药物中的应用。4.如权利要求3所述的应用，其特征在于：所述降糖多肽为权利要求1所述氨基酸序列的基本骨架或甲基化、酰基化衍生物。5.一种治疗和/或预防糖尿病药物，其特征在于：所述药物其活性成分权利要求1所述人源化降糖多肽。6.如权利要求5所述的治疗和/或预防糖尿病药物，其特征在于：药物还包括至少一种药物非活性成分；所述药物非活性成分可以是药学上通常使用的载体、赋形剂及稀释剂；优选的，药物为粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、喷雾剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：王传贵，孙莲慧，张胜萍，范广建，
申请(专利权)人：上海市第一人民医院，
类型：发明
国别省市：