治疗具有肾损害的患者的法布里病的方法技术

提供了用于治疗具有肾损害的患者的法布里病的方法。某些方法包括以大于每隔一天一次的频率，如每隔四天或七天一次的频率向所述患者施用约100mg至约300mg游离碱当量的米加司他或其盐。某些方法包括测量来自患者的一个或多个血浆样品中的溶血Gb3和/或米加司他。多个血浆样品中的溶血Gb3和/或米加司他。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗具有肾损害的患者的法布里病的方法


[0001]本专利技术的原理和实施例总体上涉及药理学伴侣用于(特别是在具有不同程度肾损害的患者中)治疗法布里病的用途。

技术介绍

[0002]许多人类疾病由导致蛋白质氨基酸序列变化的突变引起，所述变化降低蛋白质稳定性并且可能阻止其正确折叠。蛋白质通常在称为内质网或ER的细胞的特定区域折叠。细胞具有质量控制机制，其确保蛋白质在它们可以从ER移动到细胞中的适当目的地(一个通常称为蛋白质运输的过程)之前被折叠成它们正确的三维形状。错误折叠的蛋白质通常在最初保留在ER中后通过质量控制机制消除。在某些情况下，错误折叠的蛋白质可以在被消除之前积累在ER中。错误折叠的蛋白质在ER中的保留打断了它们的正确运输，并且所得的降低的生物活性可能导致细胞功能受损并最终导致疾病。另外，错误折叠的蛋白质在ER中的积累可能导致对细胞的各种类型的压力，这也可能促成细胞的功能障碍和疾病。
[0003]此类突变可能导致溶酶体贮积障碍(LSD)，其特征在于由于编码溶酶体酶的基因突变而导致的溶酶体酶缺乏。由而发生的疾病导致那些酶的底物的病理性积累，所述底物包括脂质、碳水化合物和多糖。尽管有与每种LSD相关的许多不同的突变基因型，但是许多突变是错义突变，其可能导致产生较不稳定的酶。这些较不稳定的酶有时通过ER相关的降解途径过早降解。这导致溶酶体中的酶缺乏以及底物的病理性积累。此类突变酶有时在相关领域中被称为“折叠突变体”或“构象突变体”。
[0004]法布里病是由编码α
‑
半乳糖苷酶A(α
‑
Gal A)的GLA基因的突变引起的LSD。α
‑
Gal A是鞘糖脂代谢所需的。突变导致底物球形三酰神经酰胺(Gb3，GL
‑
3或神经酰胺三己糖苷)积累在各种组织和器官中。患有法布里病的男性是半合子，因为疾病基因在X染色体上编码。法布里病估计影响40,000和60,000名男性中的1名，并且在女性中发生频率较低。
[0005]已经有几种治疗法布里病的途径。用于治疗法布里病的一种批准的疗法是酶替代疗法(ERT)，其典型地涉及静脉内输注纯化形式的相应野生型蛋白质(基因酶公司(Genzyme Corp.))。然而，ERT有几个缺点。酶替代疗法的主要并发症之一是所输注蛋白质的快速降解，这导致需要大量的昂贵的高剂量输注。ERT具有若干另外的警告，例如难以大规模生产、纯化和储存正确折叠的蛋白质；获得糖基化的天然蛋白质；产生抗蛋白质免疫应答；以及蛋白质无法穿过血脑屏障以减轻中枢神经系统病状(即，低生物利用度)。另外，替代酶不能以足够的量渗透心脏或肾脏，以减少肾足细胞或心肌细胞中的底物积累，这在法布里病状中表现突出。
[0006]治疗一些酶缺乏的另一种方法涉及使用小分子抑制剂来减少缺陷型酶蛋白的天然底物的产生，从而改善病状。这种“底物还原”途径已被具体描述，其针对一类约40种相关的酶障碍，称为溶酶体贮积障碍，包括鞘糖脂贮积病。提出用作疗法的小分子抑制剂特异性地抑制参与糖脂合成的酶，从而减少需要由缺陷酶分解的细胞糖脂的量。
[0007]治疗法布里病的第三种方法是用所谓的药理学伴侣(PC)进行治疗。此类PC包括α
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Gal A的小分子抑制剂，其可以与α
‑
Gal A结合以增加突变酶和相应的野生型的稳定性。
[0008]当前治疗的一个问题是难以治疗表现出肾损害的患者，肾损害在法布里患者中非常普遍并且随着疾病而进展。平均而言，患者从正常的肾功能下降到重度肾损害需要约10
‑
20年，并且一些国家报告的下降速度甚至更快。依据一些估计，接受ERT的法布里患者中约有10％可能具有中度肾损害。接受ERT的另外25％的男性和5％的女性的估算的肾小球滤过率(eGFR)低于30，这对应于重度肾脏损害或甚至肾衰竭。其中，约一半具有重度肾脏损害，并且约一半接受透析。
[0009]不幸的是，尽管有ERT治疗，肾损害仍会进展。eGFR为30的患者可能会在两到五年内恶化为需要透析的程度。接受ERT的患者中约有30％将最终接受透析或需要进行肾移植，这取决于ERT的开始。ERT开始地越早，肾功能可以被保留的时间越长，但是由于法布里病是罕见的并且经常被误诊，因此ERT的开始可能会延迟。
[0010]此外，并且如上所讨论，ERT通常不能充分渗透肾脏以减少底物积累，从而在疾病进展期间允许进一步的损害。在PC治疗中，肾脏通常是从体内清除药物的方式，而肾损害可能会影响药物的药代动力学和/或药物的药效学。因此，仍然需要治疗具有肾损害的法布里患者。

技术实现思路

[0011]本专利技术的一个方面涉及一种用于治疗具有肾损害的患者的法布里病的方法，所述方法包括以小于每隔一天一次的频率向所述患者施用约100mg至约300mg游离碱当量(FBE)的米加司他(migalastat)或其盐。在一个或多个实施例中，所述患者具有中度肾损害。在一个或多个实施例中，所述患者具有重度肾损害。在一些实施例中，所述米加司他呈固体剂型。在一个或多个实施例中，向所述患者施用约123mg FBE。在一些实施例中，向所述患者施用约150mg米加司他HCl。在一个或多个实施例中，口服施用所述米加司他。在一个或多个实施例中，将所述米加司他施用至少28天。在一个或多个实施例中，将所述米加司他施用至少6个月。在一个或多个实施例中，将所述米加司他施用至少12个月。
[0012]本专利技术的第二方面涉及一种用于治疗具有肾损害的患者的法布里病的方法，所述方法包括以每隔七天一次的频率向所述患者施用约100mg至约300mg FBE的米加司他或其盐。在一些实施例中，所述患者具有中度肾损害。在一个或多个实施例中，所述患者具有重度肾损害。在一些实施例中，所述米加司他呈固体剂型。在一个或多个实施例中，向所述患者施用约123mg FBE。在一些实施例中，向所述患者施用约150mg米加司他HCl。在一个或多个实施例中，口服施用所述米加司他。在一个或多个实施例中，将所述米加司他施用至少28天。在一个或多个实施例中，将所述米加司他施用至少6个月。在一个或多个实施例中，将所述米加司他施用至少12个月。
[0013]本专利技术的第三方面涉及一种用于治疗具有肾损害的患者的法布里病的方法，所述方法包括以每隔一天一次的第一频率向所述患者施用约100mg至约300mg FBE的米加司他或其盐，持续第一时间段；并以小于每隔一天的第二频率向所述患者施用约100mg至约300mg FBE的米加司他或其盐，持续第二时间段。在一个或多个实施例中，所述第二频率在每隔三天一次至每隔七天一次的范围内。在一个或多个实施例中，所述第二频率为每隔四天一次。在一个或多个实施例中，所述第二频率为每隔七天一次。在一个或多个实施例中，
在患者的eGFR减少后，开始以所述第二频率施用。在一个或多个实施例中，eGFR的减少从≥30mL/min/1.73m2至<30mL/min/1.73m2，即患者的肾功能减少从轻度或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗具有肾损害的患者的法布里病的方法，所述方法包括以每隔四天一次的频率向所述患者施用约100mg至约300mg游离碱当量(FBE)的米加司他或其盐。2.如权利要求1所述的方法，其中所述患者具有中度肾损害。3.如权利要求1所述的方法，其中所述患者具有重度肾损害。4.如权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中所述患者在α
‑
半乳糖苷酶A中具有HEK测定顺从性突变。5.如权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中所述米加司他呈固体剂型。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中向所述患者施用约123mg FBE。7.如权利要求1
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5中任一项所述的方法，其中向所述患者施用约150mg的米加司他HCl。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中口服施用所述米加司他。9.一种用于治疗具有肾损害的患者的法布里病的方法，所述方法包括以每隔七天一次的频率向所述患者施用约100mg至约300mg游离碱当量(FBE)的米加司他或其盐。10.如权利要求9所述的方法，其中所述患者具有中度肾损害。11.如权利要求9所述的方法，其中所述患者具有重度肾损害。12.如权利要求9
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11中任一项所述的方法，其中所述患者在α
‑
半乳糖苷酶A中具有HEK测定顺从性突变。13.如权利要求9
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12中任一项所述的方法，其中所述米加司他呈固体剂型。14.如权利要求9
‑
13中任一项所述的方法，其中向所述患者施用约123mg FBE。15.如权利要求9
‑
13中任一项所述的方法，其中向所述患者施用约150mg的米加司他HCl。16.如权利要求9
‑
15中任一项所述的方法，其中口服施用所述米加司他。17.一种用于治疗具有肾损害的患者的法布里病的方法，所述方法包括：以每隔一天一次的第一频率向所述患者施用约100mg至约300mg游离碱当量(FBE)的米加司他或其盐，持续第一时间段；并且以小于每隔一天一次的第二频率向所述患者施用约100mg至约300mg FBE的米加司他或其盐，持续第二时间段。18.如权利要求17所述的方法，其中所述第二频率在每隔三天一次至每隔七天一次的范围内。19.如权利要求17或18所述的方法，其中所述第二频率为每隔四天一次或每隔七天一次。20.如权利要求17
‑
19中任一项所述的方法，其中在所述患者的估算的肾小球滤过率(eGFR)减少后开始以所述第二频率施用。21.如权利要求17
‑
19中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：测量来自所述患者的一个或多个血浆样品中的溶血Gb3；在所述第一时间段期间确定第一基线溶血Gb3水平；在所述第一时间段期间，测量来自所述患者的一个或多个血浆样品中的米加司他浓度、AUC0‑
∞
和/或C
谷
(C
trough
)；并且在以下项出现后，开始以所述第二频率施用：(i)超过所述第一基线溶血Gb3水平的增加，以及
(ii)在测量所述第一时间段期间施用米加司他48小时后，测量到米加司他大于约5ng/mL，或者在所述第一时间段期间，AUC0‑
∞
和/或C
谷
与正常肾功能相比增加大于1.5倍。22.如权利要求21所述的方法，其中超过所述第一基线溶血Gb3水平的所述增加是至少约30％和/或2nM。23.如权利要求21或22所述的方法，其中测量米加司他包括测量米加司他浓度，并且在所述第一时间段期间、在施用米加司他48小时后测量到米加司他大于约10ng/mL之后，开始以所述第二频率施用。24.如权利要求21或22所述的方法，其中测量米加司他包括测量AUC0‑
∞
或C
谷
，并且在AUC0‑
∞
和/或C
谷
与正常肾功能相比增加大于2倍之后，开始以所述第二频率施用。25.如权利要求17
‑
19中任一项所述的方法，其中所述第二频率为每隔四天一次；并且所述方法进一步包括以每隔七天一次的第三频率向所述患者施用约100mg至约300mg FBE的米加司他或其盐，持续第三时间段。26.如权利要求25所述的方法，所述方法进一步包括：测量来自所述患者的一个或多个血浆样品中的溶血Gb3；在第一时间段期间确定第一基线溶血Gb3水平；在所述第一时间段期间，测量来自所述患者的一个或多个血浆样品中的米加司他浓度、...

【专利技术属性】
技术研发人员：富兰克林，
申请(专利权)人：阿米库斯治疗学公司，
类型：发明
国别省市：