一种具有长效缓释作用的脂质释药系统及其制备方法技术方案

本发明专利技术公开了一种具有长效缓释作用的脂质释药系统及其制备方法，脂质释药系统为一种透明的淡黄色至黄色澄清液体，包括：活性成分，作为脂质释药系统核心原料的磷脂，作为溶解磷脂和活性成分的分散介质为与水互溶的有机溶剂和药用油，作为调节药物释放行为的水和胆固醇，及具有抗氧作用的抗氧剂；其中活性成分为罗哌卡因游离碱。所述的制备方法为按处方称取活性成分、磷脂、胆固醇、药用油、抗氧剂，高速剪切或高速搅拌并加热至40

【技术实现步骤摘要】
一种具有长效缓释作用的脂质释药系统及其制备方法


[0001]本专利技术属于药剂学领域，主要涉及一种具有长效缓释作用的脂质释药系统及其制备方法，该脂质释放系统可理解为脂质释放药物组合物产品。

技术介绍

[0002]疼痛是一种由已经存在的或即将发生的组织损伤所造成的不愉快感觉和情感，是临床中比较常见的、可能伴随着患者焦虑的一种警告信号，也是患者的一种情感体验。“疼痛”这一词的含义对患者来说意味着痛苦和(或)可能会遭受的疾病，而对医生来说，它是一种临床症状；根据1964年默克关于疼痛方面所写的著作得到认可和广泛应用开始，随后在1979年公开出版的形式发表以后，疼痛的概念就一直沿用至今，未曾变化。Melzack等在《科学》杂志上提出了疼痛的新理论，推动了人们对于疼痛机制以及疼痛管理方面的理解。2016年由Williams等根据以往关于疼痛定义方面的回顾，为了能更好地抓住目前人们所理解的疼痛本质，提出了以下新的定义：疼痛是一种痛苦的经历，与患者的感官、情感、认知和社会因素等情况或其本身潜在的组织损伤有一定关联。
[0003]临床上把具有以“疼痛”为主要症状的疾病称为“疼痛性疾病”，简称“疼痛病”。按疼痛持续时间和性质，可分为急性疼痛和慢性疼痛。急慢性疼痛作为骨科患者的常见临床症状，轻微的疼痛可使患者精神痛苦，降低患者生活质量；严重的疼痛将引起人体各个系统功能失调、免疫力低下而诱发各种并发症，甚至引致痛性残疾或者疼痛性休克，威胁患者生命。因此，探讨科学有效的临床诊疗手段对于缓解急慢性疼痛患者临床症状，提高患者生存质量至关重要。
[0004]背景问题一：麻醉药物的不足及本专利技术解决方案
[0005]局部麻醉药(简称“局麻药”)是一类在人意识清醒的情况下，可使局部组织痛觉消失的药物。其中，酰胺类局麻药物包括利多卡因、罗哌卡因和布比卡因等。尽管他们具有相似的母核化学结构，但取代基团对药物的空间结构、理化性质、药理药效、药物毒性，特别是制剂成型影响巨大。例如，罗哌卡因和布比卡因结构相似，但前者用于外科麻醉、产程和手术后镇痛，后者用于局部浸润麻醉、外周神经阻滞和椎管内阻滞；又例如，现有文献充分地证明罗哌卡因和布比卡因的毒性也表现巨大的差异。因此，选择合理的镇痛要素进行研发是一直困惑本领域的难题。
[0006]专利技术人通过大量地研究，发现酰胺类局麻药在新剂型成型上存在巨大的差异。例如，有关酰胺类局麻药采用脂质释药系统的文献虽有报道，但截止目前国内外尚无采用脂质释药系统制备的罗哌卡因缓释制剂成功上市。究其原因，利多卡因、罗哌卡因和布比卡因等均为长效酰胺类局麻药物，游离碱均难溶于水，因此目前上市的产品均为盐酸盐或甲磺酸盐，其可以有效的解决其溶解性问题，从而制成注射液便于临床使用。这是此类药物最常规、最基本的使用方法。然而，明显带来的问题是，由于其盐具有良好的溶解性，因此在局部注射后便可快速进入血液循环，半衰期较短，且因pH较低，刺激性较强。为了实现长效作用，临床一般采用持续给药的方法，给疼痛患者带来极大的不便。因此，对于治疗疼痛的药物科
研工作者来说，首要面临的问题是，在众多治疗疼痛的药物、可能做的结构改造、或新剂型处理方案当中，找到一种具有能解决长效镇痛问题的方案。专利技术者的思路是选择罗哌卡因，且选择罗哌卡因的游离碱、并采用新剂型的方式解决。其中，游离碱具有难溶性，不同于盐的形式在体内快速转运而半衰期短，新剂型则结合与药物自身的化学结构和理化性质相适配，实现持续的药物释放、达成长效效果，并最大可能减少副作用。
[0007]罗哌卡因是新型的长效酰胺类局麻药物，自1996年在荷兰首先上市，在我国1999年被引进用于临床麻醉中。其上市药品以盐酸盐或甲磺酸盐制成澄清透明的灭菌水溶液，用于外科手术麻醉或急性疼痛控制，给药方式以腰椎硬膜外给药、胸椎硬膜外给药、蛛网膜下腔给药几种方式。其起效时间约10
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20分钟，t1/2为1.8小时，麻醉或镇痛持续2
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6小时。在临床上大量研究证实，罗哌卡因用于产科麻醉和无痛分娩疗效确切，对运动神经阻滞轻，不影响产程和新生儿，是目前常用且理想的镇痛药物。为了达到镇痛效果在临床中一般采用持续静滴的方式达到镇痛目的，目前尚无长效罗哌卡因制剂上市，对产后镇痛还需要采用其它手段进行。
[0008]作为可参照的同类药物，布比卡因也是一种酰胺类局麻药物，其盐酸盐即盐酸布比卡因常用于外周神经阻滞、臂丛神经阻滞、硬膜外麻醉、术后疼痛等的治疗，具有较强的麻醉效能、运动和感觉阻滞分离明显等特点。布比卡因为主，具有起效快、作用持续时间长等优点，但布比卡因对中枢神经系统和心脏具有一定药物毒性作用，可能引起低血压、呼吸抑制、心动过缓等麻醉不良反应但普通注射剂(浓度0.5％)只产生5～7h的镇痛作用，而术后疼痛通常持续48～72h，且此时间段内最难控制，因此国外上市了采用Depofoam的布比卡因脂质体Exparel，其具有缓释功能，长效镇痛时间长达72h。然而，由于药物本身及制剂组分等种种原因，布比卡因脂质制剂在临床的应用出现了种种障碍。
[0009]专利技术者认为，药物制剂特别是新型制剂要充分地去药物本身的性质，从而设计出合理的剂型及组方。举例来说，罗哌卡因和布比卡化学结构看似不大，但其差异足以导致理化性质差异巨大，罗哌卡因的pKa8.1，LogP为2.9；布比卡因的pKa为14.85，LogP为3.9，这使得罗哌卡因的酸性强于布比卡因，脂溶性小于布比卡因，正是因为罗哌卡因的脂溶性小，到达粗大运动神经的时间拖后，因此形成该药运动与感觉阻滞分离的独特作用特点，该特点使罗哌卡因在临床中更有利于于术后早期运动功能的恢复。不难看出，在药物性质差异很大的前提下，将罗哌卡因和布比卡因套用在复杂的制剂体系中，必然效果上千差万别。合理方法为，设计针对性、特异性的罗哌卡因游离碱制剂方案，提高药物的临床应用价值。
[0010]背景问题二：磷脂类制剂的不足及本专利技术的解决方案
[0011]基于磷脂的给药体系有脂质体、脂肪乳、微乳等，应用非常广泛，但制剂类型特别复杂，因药物而异，因体系而异。其中，所用的辅料磷脂具有自组装的特性，因此在适宜条件下可以形成载药系统。自乳化药物传递系统是由油相、非离子表面活性剂、助表面活性剂组成的液体制剂。然而，要解决磷脂作为载体以形成特定新型制剂并非易事，并不是简单的加和作用。而且，药物新剂型不同传统制剂，其制剂组分及剂型体系非常复杂。
[0012]专利技术人惊奇地发现，利用其基本特征是在适宜的条件下可发生相转变，从而形成药物储库，缓慢释放药物，从而实现长效缓释作用。磷脂是构成细胞膜的基础物质，也是构成磷脂储库的主要成分，其在水中具有自组装的特性，可以自发形成具有空间结构的脂质体、胶束、凝胶，从而成为药物载体；除此之外，磷脂具有表面活性作用，可以有效的增溶的
难溶性分子。同时由于磷脂是细胞膜的重要组成物质，与细胞膜的亲和力强和良好的生物相容性。目前已有多种采用磷脂为辅料的制剂技术和剂型上市，如脂肪乳、脂质体。因此使用磷脂作为辅料制备的制剂有极佳的安全性和生本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有长效缓释作用的脂质释药系统产品，其特征在于，脂质释药系统产品包括：活性成分，磷脂，释药行为调节物质，分散介质，以及抗氧剂：其中，所述的活性成分为罗哌卡因游离碱；其中，所述的磷脂为天然磷脂、合成磷脂、或其组合物；其中，所述的调节释药系统释药行为物质为注射用水和胆固醇的组合物；其中，所述的分散介质为药用油与水互溶的有机溶剂的组合物；其中，所述的抗氧剂为脂溶性抗氧剂；磷脂与有机溶剂的比例为1:1
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2:1，药用油与磷脂的比例为4:1
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1:4，注射用水占有机溶剂的比例为10
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30％w/w，胆固醇与磷脂的比例为1:5
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1:20w/w，抗氧剂的比例为磷脂与油之和的0.1％
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1％，活性成分含量为2
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8％。2.根据权利要求1所述的具有长效缓释作用的脂质释药系统产品，其特征在于，所述的磷脂为天然磷脂和合成磷脂组合物，其中，合成磷脂占磷脂用量的1
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5％。3.据权利要求1所述的具有长效缓释作用的脂质释药系统产品，其特征在于，罗哌卡因游离碱含量为2
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8％。4.根据权利要求1
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3任一项所述的具有长效缓释作用的脂质释药系统产品，其特征在于，所述的磷脂选自天然磷脂和/或合成磷脂；其中，天然磷脂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂；合成磷脂选自天然磷脂进行加氢氢化或采用全合成的方法获得的相变温度大于0℃的磷脂，选自氢化大豆磷脂，二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱。5.根据权利要求1
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3任一项所述的具有长效缓释作用的脂质释药系统产品，其特征在于，所述的磷脂中磷脂酰胆碱的含量大于70％。6.根据权利要求1
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3任一项所述的具有长效缓释作用的脂质释药系统产品，其特征在于，所述的分散介质为药用油和与水互溶的有机溶剂，磷脂与有机溶剂的比例为1:1
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2:1，更优选为1.5:1
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2:1；药用油与磷脂的比例为4:1
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1:4，更优选为1:1
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1:4。7.根据权利要求1
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3任一项所述的具有长效缓释作用的脂质释药系统产品，其特征在于，所述的分散介质为药用油和与水互溶的有机溶剂，其能有效的溶解活性成分和磷脂及胆固醇。8.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：佐建锋，曹孟君，金宝玉，
申请(专利权)人：曹孟君金宝玉，
类型：发明
国别省市：