吡啶并嘧啶酮CDK2/4/6抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及吡啶并嘧啶酮CDK2/4/6抑制剂。更具体地，本发明专利技术涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R

【技术实现步骤摘要】
吡啶并嘧啶酮CDK2/4/6抑制剂
[0001]本申请是申请号为201780063655.5，申请日为2017年7月31日，专利技术名称为“吡啶并嘧啶酮CDK2/4/6抑制剂”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]关于序列表本申请通过EFS
‑
Web以电子方式提交并包含.txt格式的电子提交序列表。.txt文件包含2017年7月17日创建的名为“PC72302SEQLISTING_ST25.txt”的序列表，其大小为2 KB。该.txt文件中包含的序列表是说明书的一部分，且以其整体通过引用并入本文。


[0003]本专利技术涉及式(I)至(VII)的化合物及其药学上可接受的盐，包含这种化合物和盐的药物组合物，以及它们的用途。本专利技术的化合物、盐和组合物可用于治疗或改善异常细胞增殖性病症，例如癌症。

技术介绍

[0004]细胞周期蛋白
‑
依赖性激酶(CDK)是重要的细胞酶，其在调节真核细胞分裂和增殖中发挥重要作用。细胞周期蛋白
‑
依赖性激酶催化单元被称为细胞周期蛋白的调节亚基激活。已经鉴定出至少16种哺乳动物细胞周期蛋白(Johnson DG，Walker CL. Cyclins and Cell Cycle Checkpoints. Annu. Rev. Pharmacol.Toxicol. (1999) 39:295
‑
312)。细胞周期蛋白B/CDK1、细胞周期蛋白A/CDK2、细胞周期蛋白E/CDK2、细胞周期蛋白D/CDK4、细胞周期蛋白D/CDK6和可能的其他heterodynes是细胞周期进展的重要调节因子。细胞周期蛋白/CDK heterodynes的其他功能包括转录调节、DNA修复、分化和凋亡(Morgan DO. Cyclin
‑
dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. (1997) 13:261
‑
291)。
[0005]已经证明细胞周期蛋白
‑
依赖性激酶抑制剂可用于治疗癌症。细胞周期蛋白
‑
依赖性激酶的活性增加或短暂异常激活已被证明可导致人类肿瘤的发展，人类肿瘤的发展通常与CDK蛋白本身或其调节因子的改变有关(Cordon
‑
Cardo C. Mutations of cell cycle regulators: biological and clinical implications for human neoplasia. Am. J. Pathol. (1995) 147:545
‑
560；Karp JE, Broder S. Molecular foundations of cancer: new targets for intervention. Nat. Med. (1995) 1:309
‑
320；Hall M, Peters G. Genetic alterations of cyclins, cyclin
‑
dependent kinases, and Cdk inhibitors in human cancer. Adv. Cancer Res. (1996) 68:67
‑
108)。还报道了CDK和细胞周期蛋白的调节亚基的扩增，以及内源性CDK抑制剂的突变、基因缺失或转录沉默(Smalley等人，Identification of a novel subgroup of melanomas with KIT/cyclin
‑
dependent kinase
‑
4 overexpression. Cancer Res (2008) 68: 5743
‑
52)。
[0006]作为单一药剂或与其他疗法组合的CDK4/6抑制剂帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)和玻玛西尼(abemaciclib)针对乳腺癌和其他癌症的临床试验正在进行。帕博西尼和瑞博西尼已被批准与芳香酶抑制剂组合用于治疗绝经后妇女的激素受体
poor prognosis, Modern Pathology (2017) 30: 297
‑
303；Ooi等人, Gene amplification of CCNE1, CCND1, and CDK6 in gastric cancers detected by multiplex ligation
‑
dependent probe amplification and fluorescence in situ hybridization, Hum Pathol. (2017) 61: 58
‑
67；Noske等人, Detection of CCNE1/URI (19q12) amplification by in situ hybridisation is common in high grade and type II endometrial cancer, Oncotarget (2017) 8: 14794
‑
14805)。
[0010]小分子抑制剂dinaciclib(MK
‑
7965)抑制CDK1、CDK2、CDK5和CDK9，目前正在进行针对乳腺癌和血液癌的临床开发。正在研究抑制CDK2、CDK7和CDK9的Seliciclib(roscovitine或CYC202)与化疗组合治疗晚期实体瘤。尽管付出了巨大努力，但到目前为止还没有针对CDK2的药剂获批。Cicenas等人，Highlights of the Latest Advances in Research on CDK Inhibitors. Cancers, (2014) 6:2224
‑
2242。仍然需要发现具有新活性谱的CDK抑制剂，特别是那些靶向CDK2的CDK抑制剂。

技术实现思路

[0011]本专利技术部分地提供式(I)至(VII)的化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物可以抑制CDK (包括CDK2、CDK4和/或CDK6)的活性，从而影响生物学功能。还提供了药物组合物和药物，其包含本专利技术的化合物或盐(单独或与另外的抗癌治疗剂或姑息剂组合)。
[0012]本专利技术还部分地提供了制备本专利技术的化合物、药学上可接受的盐和组合物的方法，以及使用本专利技术的化合物、药学上可接受的盐和组合物的方法。
[0013]在一方面，本专利技术提供了式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1为被R
5A
取代的3
‑
10元杂环基或被R
5B
取代的C3‑
C8环烷基，其中所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物在制备用于在需要其的对象中治疗癌症的方法中的药物中的用途，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1为被R
5A
取代的3
‑
10元杂环基或被R
5B
取代的C3‑
C8环烷基，其中所述3
‑
10元杂环基和C3‑
C8环烷基任选进一步被一个或多个R6取代；每个R2独立地为F、OH、C1‑
C4烷基、C1‑
C4氟烷基、C1‑
C4烷氧基或C1‑
C4氟烷氧基；R
2A
和R
2B
独立地为H、F、OH、C1‑
C4烷基、C1‑
C4氟烷基、C1‑
C4烷氧基或C1‑
C4氟烷氧基；其中 R2、R
2A
和R
2B
中的每个所述C1‑
C4烷基和C1‑
C4氟烷基独立地任选被OH、C1‑
C4烷氧基或C1‑
C4氟烷氧基取代；R3为H、F、Cl、NH2、C1‑
C4烷基或C1‑
C4氟烷基，其中所述C1‑
C4烷基和C1‑
C4氟烷基任选被OH、CN、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4氟烷氧基、CONH2和COOH取代；R4为H、C1‑
C2烷基或C1‑
C2氟烷基；R
5A
为SO2R7、SO2NR8R9、NHSO2R7或NHSO2NR8R9；R
5B
为NHSO2R7或NHSO2NR8R9；每个R6独立地为F、OH、C1‑
C4烷基、C1‑
C4氟烷基、C1‑
C4烷氧基或C1‑
C4氟烷氧基；R7为C1‑
C4烷基、C1‑
C4氟烷基、
‑
L
‑
(C3‑
C8环烷基)、
‑
L
‑
(5
‑
6元杂环基)或
‑
L
‑
(5
‑
6元杂芳基)；R8和R9独立地为H、C1‑
C4烷基、C1‑
C4氟烷基、
‑
L
‑
(C3‑
C8环烷基)、
‑
L
‑
(5
‑
6元杂环基)或
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：DC贝亨纳，P陈，KD弗里曼库克，RL霍夫曼，M贾莱，A纳加塔，SK奈尔，S宁科维奇，MA奥尔内拉斯，CL帕尔默，EY睿，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：